Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи
Шрифт:
Интервал:
Закладка:
Репрессия и активация генов посредством белковых регуляторов из группы факторов транскрипции – главных дирижеров генной симфонии в клетках – отлично известны уже с 1950-х. Но эти дирижеры способны рекрутировать и другие белки – назовем их помощниками – для нанесения устойчивых химических знаков на гены. Они способны обеспечивать и поддержание этой разметки на геноме[1047]. Метки, таким образом, могут наноситься, стираться, умножаться, прореживаться и замещаться в ответ на внутриклеточные или внешние сигналы[1048].
Эти метки работают как примечания, записанные над предложением, или как маргиналии в книге – карандашные линии, подчеркивания, наброски, зачеркнутые буквы, подписи и сноски, – которые модифицируют контекст генома, не меняя при этом самих слов. Каждая клетка организма наследует одну и ту же книгу, но, зачеркивая одни предложения и добавляя другие, «заглушая» и «активируя» конкретные слова и выделяя какие-то фразы, каждая клетка способна написать свой уникальный роман на основе общего базового сценария. Мы можем визуализировать человеческие гены с добавленными химическими метками так:
Как и прежде, слова в предложении соответствуют генам. Многоточия и другие знаки препинания обозначают интроны, межгенные участки и регуляторные последовательности. Жирные и заглавные буквы, подчеркнутые слова – это эпигенетические метки, добавленные к геному с целью формирования финишного слоя информации.
По этой-то причине Гёрдону, несмотря на все его экспериментальные ухищрения, редко удавалось убедить взрослую клетку кишечника вернуться к началу развития, стать эмбриональной клеткой, а затем – полноценной лягушкой: геном клетки кишечника был настолько нагружен эпигенетическими «примечаниями», что стоило огромных усилий их стереть и трансформировать его в геном эмбриона. Как человеческие воспоминания упорствуют при попытке их изменить, так и химические закорючки, написанные поверх генома, не слишком склонны меняться, хотя и делают это. Эти метки «проектировались» стойкими, чтобы клетка могла закреплять свою идентичность. Только у эмбриональных клеток геномы достаточно податливы для того, чтобы приобретать разные виды идентичности – и производить таким образом все типы клеток тела. Как только клетки эмбриона обретают фиксированную идентичность – превращаются, допустим, в нейроны, в клетки кишечника или крови – едва ли для них возможен обратный путь (отсюда и сложности Гёрдона с построением головастика из дифференцированной клетки лягушки). Эмбриональная клетка может написать тысячу разных текстов на основе одного сценария. Но уже написанную книжку для подростков не так-то просто переформатировать в викторианский роман.
Взаимодействие между регуляторными генами и эпигенетикой частично решает загадку клеточной индивидуальности – но, по всей видимости, оно позволяет подступиться и к еще более упрямой загадке индивидуальности индивида. «Почему близнецы различаются?» – задались мы вопросом чуть ранее. Ну, потому что уникальные для них события записываются в их телах особыми метками. Только вот записываются как и где именно? Точно не в самой последовательности ДНК: если вы будете секвенировать геномы двух идентичных близнецов каждое десятилетие на протяжении полувека, то раз за разом будете получать почти ту же нуклеотидную последовательность. Но если вы в таком же режиме будете секвенировать эпигеномы близнецов, то обнаружите существенные различия: узоры из метильных групп, навешанных на геномы нейронов или клеток крови, у близнецов будут почти идентичными на старте эксперимента, начнут постепенно расходиться лет через десять и станут прилично разными через пятьдесят[1049].
Случайные события – травмы, инфекции, увлечения; прилипчивый мотив того самого ноктюрна, аромат той самой парижской мадленки – личный опыт одного близнеца, но не второго. Регуляторные белки включают и выключают гены в ответ на эти события, и эпигенетические метки постепенно наслаиваются поверх генов[1050]. Точные механизмы влияния эпигенетических меток на работу генов еще только предстоит определить, однако ряд экспериментов указывает на то, что эти метки в союзе с факторами транскрипции дирижируют генной активностью.
В своем замечательном рассказе «Фунес Памятливый»[1051] аргентинский писатель Хорхе Луис Борхес описывает молодого мужчину, который, очнувшись после несчастного случая, обнаруживает, что обрел «совершенную» память. Фунес помнит каждую деталь каждого прожитого им момента, каждый объект, каждую встречу: «Он знал формы южных облаков на рассвете тридцатого апреля тысяча восемьсот восемьдесят второго года и мог мысленно сравнить их с прожилками на книжных листах»[1052]. Эта экстраординарная способность не делает Фунеса могущественнее – она его парализует. Его захлестывают воспоминания, которые он не может заглушить; воспоминания овладевают им наподобие шума толпы, который невозможно не слышать. Борхес находит Фунеса, лежащего на койке в темноте: неспособный сдерживать чудовищный поток информации, он вынужденно закрывается от мира.
Клетка, неспособная избирательно заглушать часть своего генома, превращается в Фунеса Памятливого (или, следуя сюжету, в Фунеса Недееспособного). Геном хранит память о том, как построить каждую клетку каждой ткани организма, – память столь обильную и разноплановую, что клетка, лишенная системы избирательной репрессии и реактивации, просто впадет в ступор. Как и в случае Фунеса, на практике способность пользоваться любой памятью зависит, как ни парадоксально, от способности ее заглушать. Возможно, эпигенетическая система существует, чтобы геном мог функционировать. Многое об этой системе нам только предстоит узнать. Разные геномы в разных клетках, похоже, модифицируются многообразными химическими метками в ответ на всевозможные стимулы (в том числе из среды). Но причастны ли эти метки к активности генов, как именно – и в чем вообще состоит их функция, – генетики все еще выясняют в горячих, а порой и яростных дебатах.
Пожалуй, ярче всего силу, с которой белковые мастер-регуляторы в содружестве с эпигенетическими метками перезагружают клеточную память, показал в 2006 году японский биолог стволовых клеток Синъя Яманака. Как и Гёрдона, его захватила идея о том, что химические метки, присоединенные к генам, могут играть роль летописи клеточной идентичности. Что будет, если удалить эти метки? Вернется ли взрослая клетка в свое исходное состояние – обратится ли в клетку эмбриона, отмотав время вспять, упразднив историю, восстановив невинность?
И снова подобно Гёрдону, Яманака приступил к попыткам обратить идентичность нормальной клетки взрослого животного, только его выбор пал на полностью дифференцированную клетку мышиной кожи. Эксперименты
