Беседы о новой иммунологии - Рэм Петров

— Цель иммунной системы ясна. Но как она достигается?

— Это самый главный вопрос, и ответ в общей форме уже был дан: работают Т–лимфоциты.

— Но каковы формы этой работы? В чем проявляется их действие? Можно ли это увидеть и измерить?

Для достижения всякой цели требуются определенные средства и способы. У иммунной системы есть цель — охрана генетического постоянства тела. В организме не должно быть ни одной генетически не своей клетки. Проникнет ли чужая, или изменится своя, цель остается одной и той же — уничтожить.

Цель есть, должны быть средства. Это Т–лимфоциты, которые возникают в тимусе. Они исполнители всех главных функций иммунной системы по узнаванию генетических чужаков или генетических изменников (мутантов). Они владеют способами уничтожения или, по крайней мере, торможения жизнедеятельности генетически отличных клеток.

Это не значит, что все тонкости этих способов изучены и известны науке. Скорее наоборот. Мы еще не знаем деталей. Но феномены есть, следовательно, есть возможности изучать. В ближайшие годы станут известны и тонкости.

Самый первый феномен был открыт в 1960 году и получил название цитопатогенного действия лимфоцитов. Эти иммунологические функции лимфоидной системы осуществляются непосредственно лимфоцитами. Непосредственно — это значит путем прямого контакта.

В этом случае лимфоциты нападают на антигены чуждых клеток сами. Такие лимфоциты получили название сенсибилизированных, имеющих повышенную чувствительность к определенным антигенам, которую они приобретают после воздействия на организм этих антигенов. Например, если А пересадить кусочек кожи от Б, то лимфоциты А станут сенсибилизированными в отношении клеточных антигенов Б.

Мутант

В 1960 году в США были опубликованы две научные работы. Автором первой был Гоуаертс, авторами второй — Розенау и Мун. Обе демонстрировали один и тот же феномен — цитопатогенное действие сенсибилизированных лимфоцитов по отношению к чужеродным клеткам. После этих публикаций появились новые термины. Клетки, против которых действовали сенсибилизированные лимфоциты, были названы клетками–мишенями. Сами лимфоциты получили название киллеров, то есть убийц.

Чтобы увидеть цитопатогенное действие лимфоцитов, в питательной среде выращивают клетки–мишени мышей, крыс, собак или человека. Добавленные в питательную среду сенсибилизированные лимфоциты за несколько часов прикрепляются к культивируемым клеткам–мишеням, образуют вокруг них агрегаты и разрушают. Феномен иммунологически специфичен: разрушаются только те клетки, против которых сенсибилизированы лимфоциты–киллеры. Он воспроизводится при использовании лимфоцитов из лимфатических узлов, селезенки или периферической крови и не требует участия антител, не зависит от их выработки.

Т–лимфоциты воюют сами. Воюют не на жизнь, а на смерть. Именно на смерть! Уничтожая мишень, они гибнут сами. Они подобны пчелам, защищающим свой рой, которые жалят, хотя после этого погибают сами.

Лимфоцит–киллер несет на своей поверхности специальные структуры — рецепторы. Ими он распознает чуждую клетку и прочно присоединяется к ней. Так прочно, что его клеточная стенка в месте соприкосновения разрывается. Клеточный сок, содержащий губительные для мишени вещества, выходит наружу и разрушает ее. Вещества эти носят название протеолитических ферментов, то есть ферментов, растворяющих белки. Если один лимфоцит не сможет разрушить мишень, подойдут два, три, четыре, десять, сто.

Распознав чужеродную клетку, лимфоциты начинают размножаться.

— Откуда же берется так много сенсибилизированных лимфоцитов?

— Из кровотока.

— Но если они так будут тратиться, они скоро кончатся. Тимус не успеет их нарабатывать.

— А они нарабатываются сами. Это и есть еще одно средство достижения цели.

Канадская исследовательница Барбара Байн искала способ, с помощью которого можно было бы безошибочно отличать лейкозные клетки от нормальных лейкоцитов.

Лейкоз — рак крови, или белокровие, подкрадывается незаметно. В крови больного человека накапливается ненормально много белых кровяных шариков — лейкоцитов. Лечение малоэффективно. Прогноз печальный. Вот если бы научиться своевременно отличать лейкозные клетки от нормальных, зацепиться за это отличие и выбить их. А нормальные, не раковые клетки, оставить.

Однажды Байн решила смешать лейкоциты больного лейкозом с лейкоцитами из крови здорового человека. Она поместила смесь клеток во флакон, налила туда питательной среды и поставила в термостат при 37 градусах по Цельсию. Получилась культура смешанных клеток. Каждый день исследовательница изучала клетки под микроскопом.

День, два, три, пять… Несомненно, в культуре смешанных клеток зрелые лимфоциты превращались в молодые формы клеток — в бласты — и размножались. В культуре нормальных лимфоцитов такой бласттрансформации не было. Лейкозные клетки без добавления нормальных тоже вели себя спокойно. Трансформация в бласты происходила только в смеси лейкоцитов больного и здорового человека. Все точно! Эти важные, данные необходимо экстренно опубликовать. Они важны для многих исследователей, изучающих лейкозы.

Чужеродная клетка

Статья направлена в журнал, но исследования не прекращаются. Не исчезают и вопросы. «А может быть, способность трансформироваться свойственна не только лейкозным клеткам? — думала исследовательница. — Я действительно смешала лейкоциты от больного с лейкоцитами от здорового человека и получила эффект. А если смешать лейкоциты двух здоровых лиц, не лейкозных? Что будет? Может, свойство трансформироваться присуще не только лейкозным лимфоцитам? Может, я открыла более общее свойство лимфоцитов узнавать чужие клетки и реагировать на них? Может, лейкоз тут ни при чем?»

Да, лейкоз тут ни при чем. Байн открыла новое фундаментальное свойство белых клеток крови. Это произошло в 1964 году. Она смешала лимфоциты от двух здоровых людей и получила бласттрансформацию. Она взяла другую пару, третью, четвертую, пятую… Только когда смешивались лимфоциты от братьев или сестер — идентичных близнецов, трансформации не было. Во всех остальных случаях, когда смешивались чуждые друг другу клетки, была. И что любопытно: чем более чужеродны клетки, тем сильнее бласттрансформация, тем сильнее они реагируют на чужаков, тем быстрее размножаются, увеличиваясь в числе.

Позднее выяснилось, что этой способностью превращаться в бласты, размножаться, увеличиваясь в числе, обладают именно Т–лимфоциты. В результате бласттрансформации накапливается большое количество сенсибилизированных лимфоцитов–киллеров, способных убивать чужеродные клетки–мишени.

Лимфоциты умеют создавать вокруг себя атмосферу, в которой своим жить легко, а чужим трудно.

— Следовательно, пока не накопятся лимфоциты–убийцы, пересаженные в организм клетки нормально живут и функционируют?

— Не совсем нормально. Чужеродным пришельцам плохо живется уже только оттого, что рядом не свои, а чужие.

— А какая разница? Ведь пока не разовьются иммунные реакции отторжения, им ничего не угрожает.

— Активное убийство не угрожает, но жить труднее. Лимфоциты умеют создавать вокруг себя атмосферу, в которой своим жить легко, а чужим трудно.

В 1964 году шведский исследователь Карл Хеллстром ввел в науку новое понятие и, естественно, новый термин — сингенное предпочтение. Обратите внимание, не открыл новое явление, а ввел новое понятие. И все–таки именно Хеллстром открыл его!

Так уж всегда в науке — важнее осмыслить, чем заметить. Первооткрыватель в науке — понятие всегда условное. Несовместимость тканей при пересадках отмечали многие, а биологическую (нехирургическую) причину несовместимости сформулировал Каррель. Иммунную природу отторжения увидел Холман, а открыл ее Медавар. Хеллстром не первым увидел открытое им предпочтение, но первым разглядел его.

Еще до 1964 года американский иммунолог и генетик Георг Снелл заметил одну странность. Он пересаживал раковые опухоли от одной мыши другой. Раковые клетки приживались, и опухоль росла. Однако судьба пересаженных опухолей и животных была неодинаковой и подчинялась строгим закономерностям. Благодаря тому, что Снелл работал на чистолинейных животных (кстати, он их сам и выводил), он разобрался в странностях и сформулировал законы. Это не литературная гипербола, правила Снелла так и называются: «Генетические законы трансплантации».