Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего - Азра Раза

от предлейкоза к лейкозу занял у нее год. Мне надо было лечить ее на самой ранней, предлейкозной стадии болезни. Несомненно, контролировать МДС проще, чем ОМЛ. В тот вечер я объявила Харви, что отныне и впредь собираюсь заниматься изучением и лечением МДС. Даже тогда, в зрелом возрасте тридцати двух лет, мне было очевидно, что модели на животных слишком искусственны, что это упрощение и с их помощью невозможно охватить и доли того сложного заболевания, развитие которого я наблюдала у Джей-Си. Единственная надежда одолеть такого смертельного врага – распознать его на самой ранней стадии и применить лучшие доступные научные методы, чтобы найти способ пресечь его прежде, чем все рухнет. Если я изучу обе стадии болезни, и МДС, и ОМЛ, подумала я, возможно, мне удастся выявить биологические вехи, показывающие, как предлейкозные клетки переходят за грань настоящей лейкозной стадии. А тогда удастся лучше понять естественную историю этого злокачественного процесса, а следовательно, можно надеяться на появление новых потенциальных терапевтических мишеней.

И вот что ответил Харви:

– Аз, ход твоих мыслей совершенно правильный, но я тебя сразу предупреждаю, что тебе не видать ни одного гранта. Миелодиспластический синдром – очень редкая болезнь. Это название и выговорить-то мало кому по силам, а уж поддерживать твои исследования точно не станет никто.

Само собой, я от своего не отступилась. И кстати, получала гранты. Если бы я училась в США, то в ходе своих исследований обязательно попыталась бы воспроизвести болезнь на подопытных мышах или вырастить клеточные культуры из злокачественных клеток больных. Но поскольку я получила образование в другой стране, у меня хватило храбрости последовать не традиции, а интуиции. Я решила, что в будущем постараюсь сохранять каждую клетку, взятую на анализ у каждого моего пациента, и подробно их изучу. Мне и в голову не приходило, что можно поступить иначе. А Харви всегда был готов поддержать меня в работе морально и интеллектуально, но так и не заинтересовался МДС и продолжил работу с ОМЛ в прежнем русле. Так у нас сложилось великолепное партнерство: мы взаимно дополняли друг друга, так как изучали разные стадии одной и той же болезни и постоянно сверялись друг с другом, учились друг у друга и обеспечивали друг друга оригинальными идеями экспериментов, которые проводили и совместно, и независимо.

С этой целью я и основала банк тканей, где собираю в хронологическом порядке пробы костного мозга всех моих пациентов в ходе эволюции заболевания у каждого из них. При банке тканей с самого начала велась и ведется до сих пор база данных, где содержатся клиническая информация и подробные сведения о патологии у каждого пациента. Наш банк уникален в том смысле, что дает возможность рассмотреть данные о выживаемости за три десятка лет. Подобный ретроспективный взгляд на болезнь необходим для понимания, почему у некоторых больных МДС развивается ОМЛ и почему одни погибают от МДС меньше чем за два года, а другие живут с ним пять, десять и даже двадцать лет. Серии проб можно изучать при помощи новейших технологических методов геномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики, даже паномики. Так можно сделать бесценные биологические находки. И только так можно понять, что вызывает болезнь, как она прогрессирует, какова ее инвазия и летальность, как она реагирует на те или иные методы лечения, какова ее естественная история. Как только при помощи такого всестороннего высокотехнологичного исследования будут выявлены главные биомаркеры лейкозных клеток, станет возможным обнаружение и уничтожение первой лейкозной клетки. Благодаря этому банку я смогла уже в те годы в деталях определить кинетику клеточного цикла и при МДС, и при развивающемся из него лейкозе, делая пациентам капельницы аналогов тимидина – бромо- и йододезоксиуридина, – чтобы метить делящиеся клетки in vivo. Мы показали, что вопреки существующим представлениям клетки костного мозга у пациентов с МДС гиперпролиферативны. Кроме того, я на основании драгоценных проб, взятых у сотен пациентов с МДС, выяснила, что низкое количество клеток крови – несмотря на гиперпролиферативный костный мозг – объясняется преждевременным отмиранием клональных клеток из-за особой разновидности клеточного суицида под названием “апоптоз”. Наконец, мы показали, что такое отмирание клеток по крайней мере отчасти регулируется и ускоряется провоспалительными белками, фактором некроза опухолей (ФНО) и трансформирующим ростовым фактором бета (ТРФ-бета). Из этого, естественно, следует, что блокировка ФНО и ТРФ-бета снизит отмирание клеток, повысит число зрелых клеток, попадающих в кровоток, и улучшит показатели крови. Первым таким препаратом с действием, направленным против ТРФ, был “Талидомид”, и когда я давала его пациентам с МДС, то добивалась полной реакции в 20 % случаев. Это привело к созданию “Ревлимида”, того самого лекарства, которое помогло леди Н., Китти С. и Харви. Недавно было показано, что при МДС помогает и препарат “Луспатерцепт”. Механизм его действия – ингибирование семейства белков ТРФ.

Все эти достижения стали возможными, поскольку пациенты соглашались отдавать в наш банк свои клетки крови и костного мозга. За эти тридцать лет я сталкивалась с отказами лишь в единичных случаях. Остальные – 99,99 % – сразу же соглашались. Разумеется, если надо извлечь больше костного мозга, это приносит больше боли. Введение толстой иглы при помощи электрической дрели или грубой физической силы проходит не слишком болезненно, поскольку мы хорошо обезболиваем всю область манипуляций, но, когда мы начинаем вытягивать пробу шприцем, костный мозг двигается внутри кости, пробуждая тысячи нервных окончаний на миллиметр, и это исключительно неприятное ощущение. Не то чтобы это больно, но крайне неприятно. Я делала пациентам тысячи биопсий костного мозга и до сих пор продолжаю проводить по десятку каждую неделю. Но всякий раз, когда пациент соглашается, мне становится стыдно. “Доктор Раза, если это поможет не мне, то кому-то другому. Я вам доверяю. Делайте, что нужно”. Некоторые сдавали пробы уже десятки раз и знают, что их ждет. Они соглашаются на эту процедуру, потому что она, вероятно, поможет найти более приемлемое лечение для будущих пациентов. Как не склониться перед ними в глубокой благодарности, как не упасть ниц от восхищения этой несравненной доблестью?

И как не стараться делать еще больше? Банк тканей – бесценное вместилище данных, он дает возможность подступиться к фундаментальным вопросам, причем в том числе и к общим для всех видов рака, а не только МДС и ОМЛ. Вот уже несколько десятилетий каждый раз, когда мы изучаем пробы из банка в исследовательских целях, мы получаем поразительные биологические сведения и публикуем свои результаты в высококлассных рецензируемых научных журналах. Однако этим маленьким исследовательским проектам, как правило, совместным с учеными со всех концов страны, недостает масштаба. Они отвечают на важные, но очень узкие фундаментальные вопросы о каком-то особом аспекте болезни. Они проводятся на ограниченном числе проб, в лучшем случае – на нескольких сотнях. Когда был секвенирован геном