Клиническая патофизиология - Коллектив авторов

Механизмы возникновения апоптоза различны и зависят от характера воздействия и типа клеток. Хотя последовательность событий, которые приводят к конечному результату, до конца не выяснена, ряд механизмов апоптоза уже установлен.

Во-первых , это конденсация хроматина. Она связана с расщеплением ядерной ДНК в участках связей между нуклеосомами, что приводит к образованию фрагментов. Такие фрагменты создают характерную для апоптоза картину ядра в отличие от некроза, при котором ядро выглядит пятнистым. Эта интернуклеосомальная фрагментация ДНК развивается с участием кальцийчувствительной эндонуклеазы. Эндонуклеаза постоянно присутствует в некоторых типах клеток, например в тимоцитах, где она активируется под влиянием цитозольного кальция, тогда как в других клетках фермент образуется перед началом апоптоза.

Во-вторых , это нарушение объема и размеров клеток, которое связывают с активацией фермента трансглутаминазы. Данный фермент вызывает перекрестное связывание цитоплазматических белков, образующих оболочку под плазматической мембраной.

В-третьих , фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и другими типами клеток. Он обеспечивается рецепторами фагоцитов, которые связывают и поглощают апоптозные клетки. Одним из таких рецепторов на цитолемме фагоцита является витронектиновый рецептор – β-интегрин.

Одной из важных особенностей апоптоза является его зависимость от активации соответствующего гена и синтеза белка, причем депрессия гена обеспечивается за счет стимулов, вызывающих апоптоз, таких как белки «теплового шока» (HSP) и протоонкогены.

Однако эти гены не связаны напрямую с запуском апоптоза. Обнаружены апоптозспецифические гены, которые стимулируют или тормозят гибель клетки. Некоторые гены, участвующие в возникновении и росте злокачественной опухоли (онкогены и супрессорные гены), играют регуляторную роль в индукции апоптоза. Например, онкоген р53 в норме стимулирует апоптоз; р53 необходим для возникновения апоптоза после повреждения ДНК радиацией, хотя апоптоз, вызванный глюкокортикоидами или старением, независим от р53.

Таким образом, апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерны конденсация и фрагментация ДНК. Апоптоз обеспечивает уничтожение клеток при нормальном развитии, тканевом росте, органогенезеиворганах иммунитета.

Он может быть также индуцирован под воздействием патологических стимулов. Апоптоз завершается рецепторозависимым фагоцитозом апоптозных телец. Процесс апоптоза регулируется группой генов, которые участвуют в нормальном росте и дифференцировке клеток; в некоторых случаях в индукции апоптоза важную роль играет экспрессия генов и синтез белка. Наследственная информация составляет основу жизни и эволюции не только индивида, но популяции и вида.

2.4. Генетические основы болезней

Наследственная изменчивость — это изменчивость, обусловленная изменениями генотипа. Она включает два вида – комбинативную (рекомбинационную) и мутационную. Первая обусловлена рекомбинацией генов в пределах генома. Вторая – возникновением мутаций раличных наследственных структур. Наследственность во взаимосвязи с влияниями внешней среды обеспечивает формирование всех признаков и свойств живого организма. Правильная оценка физиологических, патологических процессов и признаков в организме возможна только с учетом взаимодействия наследственности и среды обитания.

С одной стороны, генотип организма консервативен и стабилен (устойчив), что обеспечивает способность сохранения постоянства внутренней среды при постоянных колебаниях внешней среды. Надежность генотипа обеспечивается, во-первых, существованием генетических локусов (локус – местонахождение гена в хромосоме) в двойном (парном) количестве; во-вторых, доминированием нормальных аллелей над измененными (частично поврежденными) аллелями (аллели – формы состояния одного и того же гена, занимающие идентичные локусы гомологических хромосом и обуславливающие фенотипические различия особей); в-третьих, наличием различных механизмов репарации (восстановление исходной структуры) поврежденной ДНК (эксцизионная репарация пиримидиновых димеров, однонитевых разрывов ДНК, рекомбинация между сестринскими молекулами ДНК и др).

С другой стороны, генетический аппарат индивида, популяции, вида под влиянием разнообразных факторов внешней среды (мутагенов) способен к изменениям, обеспечивающим эволюционное приспособление организмов (либо удаление из популяции, либо закрепление в популяции). Если в генотипе закрепляется приспособительное изменение, организм сохраняет гомеостаз, он устойчиво функционирует, а значит здоров.

Если же в генотипе закрепляется патологическое изменение, в организме возникают нарушения гомеостаза, что способствует развитию болезни, утяжелению ее течения и даже приводит к смерти.

Давно отмечено, что характер той или иной патологии у больных отличается индивидуальностью. В частности, у разных больных одна и та же патология развивается с неодинаковыми как скоростью, интенсивностью и характером выраженности специфических и неспецифических клинических проявлений, так и исходом.

Изменчивость выявляемых у здоровых и у больных людей тех или иных фенотипических признаков может быть не только наследственного, но и ненаследственного происхождения. Ненаследственная (модификационная, средовая) изменчивость – изменчивость, обусловленная стойкими влияниями факторов внешней среды на проявление генотипа, т. е. на изменение фенотипа, а не генотипа.

Причина ненаследственной, или модификационной, изменчивости – длительное действие разнообразных факторов внешней среды обитания, образа жизни, особенно работы, жилья, питания. Однако степень и характер реакции организма на внешние воздействия также обусловлены особенностями генотипа.

Особо важную роль в организме человека играет наследственная патология – свойство организма повторять в ряду поколений сходные нарушения процессов метаболизма (типов обмена веществ), структуры, функций, поведения и индивидуального развития организма в целом, обусловленное комбинативной (рекомбинационной), либо мутационной наследственной изменчивостью.

Комбинативная изменчивость – изменчивость организма, возникающая в результате нового сочетания неизмененных (ни качественно, ни количественно) генов за счет случайной перегруппировки их в мейозе или случайной встречи гамет при оплодотворении.

Мутационная изменчивость – изменчивость организма, возникающая вследствие мутаций, т. е. количественных и/или качественных изменений генотипа организма, передаваемых в процессе репликации генома от клетки к клетке и от поколения к поколению.

Генные болезни — заболевания, возникающие в результате генных мутаций, которые передаются из поколения в поколение без изменений.

Существует более 2000 разнообразных наследственных заболеваний человека, характеризующихся различными нарушениями обмена веществ, системы крови, органов чувств, нервной и других систем. Общая частота генных болезней в популяциях равна примерно 1 – 2 %, в то время как отдельные формы наследственной патологии встречаются значительно (в десятки, сотни, тысячи раз) реже.

Возникшие под влиянием мутагенов в гене мутации обычно приводят как к количественным, так и качественным нарушениям в синтезируемом ферменте, белковом продукте. Это обязательно сказывается в виде того или иного нарушения структуры, метаболизма и функций, соответствующего той или иной картине наследственной патологии.

Таким образом, в патогенезе генных болезней особое место занимают, во-первых, наследственные ферментопатии (энзимопатии) – наследственные заболевания, обусловленные отсутствием какого-либо фермента или существенным изменением его активности, во-вторых, те или иные структурные нарушения клеток.

Наследственные болезни клинически могут обнаруживаться в различном возрасте, что зависит не только от степени, локализации и характера изменения наследственного аппарата, но и от условий жизни (питания, работы, отдыха, состояния окружающей среды, вида и характера повреждений).

В зависимости от количества генных мутаций выделяют моногенные и полигенные болезни.

Моногенные болезни являются истинно наследственными заболеваниями (с полностью сформированным дефектом метаболизма, структуры и функции), передающимися в ряду поколений.

Полигенные чаще относятся к болезням с наследственным предрасположением (с незначительным дефектом метаболизма, структуры и функции), причем эта предрасположенность обычно бывает многофакторной.