Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

в воздухе извилистые дуги. Его трясет и отбрасывает в сторону, затем он выравнивает свою траекторию. Его мимические мышцы время от времени сокращаются, придавая лицу хмурое выражение. Руки женщины тоже изгибаются и выкручиваются, очерчивая в воздухе широкие полукружия. Она выглядит истощенной и пускает слюну, демонстрируя явные признаки далеко зашедшей деменции. Один из карточных игроков вдруг угрожающе выкидывает вперед руку, но затем общение продолжается, словно ничего и не произошло.

Когда венесуэльский невролог Америко Негретте[785] впервые приехал в Барранкитас в 1950-х, он подумал, что попал в деревню алкоголиков. Вскоре он понял, что был неправ: все мужчины и женщины с деменцией, тиками, потерей мышечной массы и неконтролируемыми движениями имели один и тот же наследственный неврологический синдром, болезнь Хантингтона. Если в США людей с этим синдромом нужно было еще поискать – он поражал только одного человека из 10 тысяч, – то в некоторых уголках Барранкитаса и соседнего Лагунетаса[786] с болезнью Хантингтона жил минимум каждый двадцатый.

Векслер приземлилась в городе Маракайбо в июле 1979-го. Там она наняла команду из восьми местных работников, отправилась в приозерные районы и начала документировать родословные больных и здоровых местных жителей (хотя Векслер получила образование клинического психолога, к тому моменту она уже стала одним из ведущих мировых экспертов по хореям и нейродегенеративным заболеваниям вообще). «Там просто невозможно было проводить исследования», – вспоминал ее ассистент. Пришлось развернуть временную амбулаторию, чтобы неврологи могли выявлять больных, описывать клиническую картину и историю болезни, обеспечивать пациентов информацией и поддерживающей помощью. Векслер особенно нуждалась в людях с двумя мутантными копиями гена[787] болезни Хантингтона, то есть в гомозиготах. Их можно было найти только в семьях, где болели оба родителя. Однажды утром местный рыбак сообщил важную зацепку: он знал о поселении лодочников в двух часах пути по озеру, где многие семьи поразил el mal[788]. Не желает ли Векслер пробраться через болота в ту деревню?

Векслер желала. На следующий день она с двумя помощниками отправилась на лодке к pueblo de agua, деревне на сваях. Жара была нестерпимой. Они гребли в стоячей воде несколько часов – а затем, обогнув изгиб бухты, увидели женщину в платье с коричневыми узорами. Она сидела на крылечке, скрестив ноги. Приближение лодки напугало женщину. Она встала, чтобы зайти в дом, и на полпути внезапно начала хоретически, типично для болезни Хантингтона, двигаться. За целый материк от дома Векслер столкнулась с мучительно знакомой пляской. «То была смесь дико странного[789] с абсолютно знакомым, – вспоминала Нэнси. – Я чувствовала себя одновременно и сопричастной, и отчужденной. Я была потрясена».

Мгновения спустя, когда Векслер заплыла в центр деревни, она обнаружила семейную пару, отдыхавшую в гамаках. Оба супруга тряслись и «плясали» – и были родителями 14 детей. По мере сбора информации об этих детях и их детях составляемая Векслер родословная быстро росла. Через несколько месяцев список Нэнси включал уже сотни взрослых с болезнью Хантингтона и их детей. В последующие месяцы она возвращалась в поселения с командой специально обученных медсестер и врачей, чтобы пробирка за пробиркой собирать кровь. Вместе с помощниками Векслер старательно строила генеалогическое древо[790] венесуэльцев. Образцы крови переправляли в бостонскую лабораторию Джеймса Гузеллы в Массачусетской больнице общего профиля и в Индианский университет, популяционному генетику Майклу Коннелли.

Гузелла выделял из клеток крови ДНК, очищал ее и резал уймой ферментов в надежде распознать генетический вариант, связанный с болезнью Хантингтона. Группа Коннелли анализировала данные и количественно оценивала статистическую связь между ДНК-вариантами и заболеваемостью. По всем ожиданиям, трехкомпонентная команда должна была медленно тащиться к цели – ей предстояло просеять тысячи полиморфизмов, – однако сюрприз не заставил себя долго ждать. В 1983-м, всего через три года после получения образцов крови, команда Гузеллы наткнулась на один вариантный фрагмент ДНК, который располагался на 4-й хромосоме и демонстрировал удивительно четкую связь с заболеванием. Стоит отметить, что группа Гузеллы собирала образцы крови и в одной малочисленной когорте[791] пациентов с болезнью Хантингтона в США. Здесь заболеваемость тоже в какой-то мере ассоциировалась с ДНК-маячком именно на 4-й хромосоме. Раз результаты хотя бы по двум столь независимым родословным совпадали, сомнений в достоверности выявленной генетической связи быть не могло.

В августе 1983-го Векслер, Гузелла и Коннелли опубликовали[792] в журнале Nature статью, в которой окончательно связали на генетической карте человека ген болезни Хантингтона с отдаленным локусом 4-й хромосомы – 4p16.3[793]. То был странный, по большей части пустынный участок генома: в нем «проживало» всего несколько генов, притом неизвестных. Для команды генетиков этот результат был чем-то сродни внезапной высадке на заброшенный плацдарм без видимых ориентиров.

Установление хромосомного адреса гена с помощью анализа сцепления напоминает постепенный наезд камеры из космоса на мегаполис. Оно существенно уточняет местоположение гена, но до его идентификации все еще далеко. Генетическую карту постепенно детализируют, выявляя все больше «маячков» – маркеров сцепления – и сужая область поиска до все меньших участков хромосомы. И вот уже видны районы и микрорайоны, из точек вырастают кварталы и дома.

Последние шаги невероятно трудоемки. Часть хромосомы, несущую вероятного виновника болезни, дробят на отрезки и подотрезки. Каждый такой фрагмент извлекают из клеток человека и вставляют в ДНК-векторы дрожжей или бактерий для получения миллионов его копий, то есть клонирования. Клонированные фрагменты секвенируют и анализируют на содержание в них гена-кандидата. Процесс повторяют и уточняют, каждый фрагмент секвенируют и перепроверяют до тех пор, пока в каком-то из них не обнаружат часть гена-кандидата. В самом конце необходимо секвенировать ген у здоровых и больных людей и сопоставить результаты для подтверждения, что он действительно изменен у пациентов с наследственным недугом. Это все равно что ходить из дома в дом, пытаясь опознать преступника.

В 1993 году одним унылым февральским утром Джеймс Гузелла получил электронное письмо от своего старшего постдока, состоявшее из одного слова: «Бинго». Это означало, что цель достигнута. После того как ген, мутация которого вызывает хорею Хантингтона, в 1983 году локализовали на 4-й хромосоме, международный коллектив из 6 ведущих исследователей и еще 58 ученых (организованный и поддерживаемый интеллектуально и материально Фондом по изучению наследственных заболеваний) 10 безрадостных лет выслеживал тот самый ген на той самой хромосоме. Ученые перепробовали все кратчайшие способы его выделения. Ни один не сработал. Фонтан удачи, орошавший их в начале пути, иссяк. Расстроенные, они вернулись к методичному перебору одного гена за другим. В 1992-м их усилия наконец сосредоточились на одном гене, который сначала