Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего - Азра Раза

тот, что не вызывал, – оказалось, что у первого есть две части РНК, одна большая, другая маленькая, а у второго – только маленькая. Большая часть РНК и была главной движущей силой, стоявшей за злокачественным фенотипом. Был выявлен первый онкоген – ген, вызывающий рак. Его назвали src, поскольку он вызывал саркому. Как только было показано, что деятельность вируса, направленная на перерождение клетки, зависит от онкогена, который он несет, удалось быстро выявить целый ряд новых онкогенов при раке у птиц и млекопитающих. В восьмидесятые годы в шутку предлагали назвать хотя бы одно светило в исследованиях рака, кто не открыл бы свой онкоген.

Один мудрый человек когда-то заметил, что после каждого важного научного открытия следует ставить не восклицательный знак, а точку с запятой, поскольку наука – процесс непрерывный. И в самом деле, история онкогенов стала еще интереснее, когда Майк Бишоп и Харолд Вармус показали, что онкоген src с небольшими вариациями присутствует и в человеческих клетках. Вероятно, ретровирус саркомы Рауса получил этот ген из человеческих клеток в ходе своего естественного жизненного цикла. Итак, есть два онкогена с минимальными различиями – вирусный вариант гена саркомы Рауса, v-src, и вариант гена из человеческих клеток, c-src. Белки, вырабатываемые v-src и c-src, контролируют фундаментальные функции размножения и смерти клеток. Поскольку c-src в человеческих клетках не связан непосредственно с существованием рака, его считают протоонкогеном. В норме протоонкогены обеспечивают деление клеток. Их функции нарушаются одним из двух способов: либо в результате мутации, которая меняет поведение гена и заставляет его обеспечивать деление клетки в отсутствие нормальных сигналов для роста, либо потому, что регуляция протоонкогена становится аномальной, что приводит к созданию лишних копий гена, а следовательно, к избыточной выработке его регуляторных белков. Так или иначе, ткани начинают в результате стремительно разрастаться, что характерно для рака.

Кроме того, рак может возникать при недостаточности сигналов, останавливающих рост. Гены, отвечающие за остановку роста тканей, называются генами-онкосупрессорами. Главный в этом классе – ген-онкосупрессор p53. Его функция – постоянно обследовать клетку на предмет любых признаков повреждения ДНК. Как только p53 обнаруживает невосстановленный участок ДНК или аномальный сигнал роста, он заставляет клетку либо срочно восстановиться, либо покончить с собой, тем самым предотвращая ее раковое разрастание. Ген-онкосупрессор p53 называют стражем генома. Он активирует белки, которые тормозят деление клетки. Это наш главнейший внутриклеточный защитник от рака. Чтобы обмануть этого полицейского, надзирающего над жизненным циклом клетки, раковым клеткам нужно подавить обычные сторожевые функции p53. Мутации этого гена приводят к выработке аномального белка p53, неспособного обеспечивать жизненно необходимый надзор надо всем, что происходит в клетке, и запускать механизм программируемой клеточной смерти. Это бессилие и приводит к неконтролируемому росту клетки. Более того, мутации гена p53 особенно распространены при многих видах рака.

Мутации генов-онкосупрессоров в зародышевой линии клеток тоже приводят к риску рака. Есть, например, синдром Ли – Фраумени – наследственная болезнь, при которой у 100 % больных рано или поздно развивается рак. До тридцати лет злокачественные опухоли возникают у половины больных, а к семидесяти годам – у всех. Чаще всего это рак крови, мозга, груди, костей, яичек или яичников, надпочечников, ЖКТ. В 70 % случаев синдрома Ли – Фраумени наблюдаются мутации p53, а у оставшихся 30 % больных находят мутации другого гена-онкосупрессора, который называется CHEK2.

Аруна и Санджив Сэм Гамбир узнали о синдроме Ли – Фраумени из-за кошмарной личной трагедии. Их четырнадцатилетний сын Майлан, красавец и умница, катался по озеру на “ватрушке”, прицепленной к катеру, ударился головой, и у него случилось сотрясение мозга. Лечащий врач назначил КТ, чтобы исключить внутричерепное кровотечение, однако никто не мог и представить себе, что эта простая диагностическая процедура может повредить какую-то клетку настолько, что это вызовет рак мозга. Майлан умер в шестнадцать лет от одной из самых агрессивных, безжалостных болезней-убийц, известных человечеству, – от мультиформной глиобластомы, при которой пятилетняя выживаемость составляет менее 5 %. Вся профессиональная жизнь Сэма Гамбира была посвящена поискам способов раннего выявления рака. Более того, за год до трагедии он сумел получить десятимиллионный грант на выявление ранних признаков рака. Майлан и сам работал с исследователями в Канарском центре при Стэнфордском университете, помогал в создании ультразвукового браслета для ранней диагностики рецидивов рака при помощи сложной технологии микропузырьков. Какой страшный удар, какая горькая издевка судьбы: когда Майлана привезли в отделение скорой помощи с судорогами, Сэм, глава радиологического отделения Стэнфордского университета, сам смотрел первые пленки, на которых было видно массивное внутричерепное образование.

Аруна Гамбир уже пережила две атаки рака молочной железы. Майлан задумался о браслете именно потому, что понимал: ранняя диагностика рака груди спасла жизнь его матери. Когда Майлану поставили диагноз, им с матерью сделали генетическое обследование, и у обоих оказалась наследственная мутация p53. “Не исключено, что опухоль появилась у него из-за облучения при КТ, – говорит Сэм Гамбир. – При такой мутации p53 восприимчивость к радиации резко повышается. У нормального человека КТ не дает никаких осложнений. Но если у пациента такая мутация, радиация, вероятно, повышает шансы заболеть раком. Сказать точно мы не сможем никогда”.

Сохранность функций p53 связывают и с прогнозом при раке. Например, при МДС, когда у пациентов повреждено сразу несколько хромосом, раковый геном считается очень нестабильным, а это приводит к плохому прогнозу для больных. Исследования показали, что, если сложные цитогенетические нарушения сопровождаются мутацией p53, прогноз совсем неутешителен, но, если мутации p53 нет, больные могут прожить много лет и заболевание у них не будет прогрессировать, даже если повреждено много хромосом. Главный фактор – не поврежденные хромосомы, а именно p53. С другой стороны, полагают, что у больных МДС, у которых наблюдается изолированная делеция участка длинного плеча пятой хромосомы (делеция 5q), хороший прогноз: стабильное медленное прогрессирование болезни и высокая продолжительность жизни. Но у одного из пяти таких больных с якобы низким риском есть мутация p53 – и тогда у них быстро развивается острый лейкоз. Вот почему до выяснения мутационного статуса p53 любая информация о плохом прогнозе у больных со сложными цитогенетическими нарушениями и о хорошем прогнозе у больных с делецией участка длинного плеча пятой хромосомы неполна. Генетика сильнее цитогенетики.

У гена p53 есть и еще одна любопытная особенность, о которой стало известно недавно. Вероятность спонтанных мутаций возрастает каждый раз, когда клетка делится. Поскольку у крупных животных больше клеток, разумно предположить, что и мутаций у них будет больше, а следовательно, больше рака. Но на самом деле верно обратное: рак у людей встречается реже, чем у мышей, и чаще, чем у китов. У слонов рака почти не бывает. Эта загадка называется парадоксом Пето в честь эпидемиолога Ричарда Пето. Она заставляет задаться вопросом, почему заболеваемость раком не увеличивается с увеличением числа клеток