Клиническая патофизиология - Коллектив авторов

Таким образом, в условиях ишемии миокарда процесс энергообеспечения кардиомиоцитов расстраивается в результате как подавления процессов ресинтеза АТФ, так и повреждения механизмов транспорта и усвоения его энергии. При реперфузии ишемизированного миокарда потенцируется нарушение транспорта энергии АТФ (в связи со значительной потерей КФК), а также использования его энергии эффекторными структурами (в результате подавления активности АТФаз), что имеет существенное патогенное значение.

Важно, что принципиально сходные изменения процесса энергетического обеспечения кардиоцитов на этапах ресинтеза АТФ, транспорта и усвоения его энергии наблюдаются при повреждении миокарда и другого генеза: при стрессе, миокардиодистрофиях, ряде интоксикаций, инфекционных и аллергических процессов. Это дает основания относить описанные выше механизмы расстройств энергоснабжения клеток миокарда к числу типовых звеньев патогенеза нарушений сердечной деятельности.

4.2. Изменение физико-химических свойств и структуры мембран, активности ферментов, баланса ионов и электрофизиологических параметров кардиоцитов

Мембраны кардиоцитов существенно модифицируются как во время ишемии, так и при реперфузии миокарда. Существенной особенностью этого механизма является то, что степень изменения мембран во многом определяет обратимый или необратимый характер повреждения кардиоцитов в целом.

Имеется несколько общих и взаимосвязанных механизмов физико-химической и структурной альтерации мембран клеток миокарда при его ишемии и последующей реперфузии. К числу наиболее значимых относятся:

– чрезмерная интенсификация липопероксидных реакций;

– значительная активация мембраносвязанных, солюбилизированных и лизосомальных гидролаз;

– накопление избытка и внедрение продуктов указанных выше процессов (высших жирных кислот, гидроперекисей липидов, других амфифильных соединений) в мембраны клеток с развитием ими детергентного эффекта;

– нарушение конформации молекул белка и липопротеидов, торможение процессов репаративного ресинтеза поврежденных мембран и ферментов, а также синтеза их компонентов заново;

– перерастяжение и микроразрывы мембран в результате набухания кардиоцитов и их органелл.

Указанные механизмы прямо или опосредованно обусловливают повреждение, изменение конформации и/или кинетических свойств ферментов миокарда (многие из которых связаны с мембранами).

Чрезмерная интенсификация липопероксидных реакций. Эти реакции являются общим звеном патогенеза и ишемии и последующей реперфузии миокарда, а также многих форм кардиопатологии. Интенсификация СПОЛ как при коронароокклюзии, так и при возобновлении коронарного кровотока обусловливает развитие ряда эффектов.

1. Изменение физико-химических свойств липидной фазы мембран кардиоцитов. Это является результатом, с одной стороны, уменьшения в мембранах общего количества фосфолипидов, фосфоэтаноламина, фосфатидилхолина, полиненасыщенных высших жирных кислот в связи с «включением» их в реакции свободнорадикального перекисного окисления липидов (указанный процесс обозначен как «делипидизация мембран»), а с другой – увеличения содержания в липидной фазе мембран продуктов СПОЛ (гидроперекисей липидов). Последние образуют крупные мицеллы в толще мембран. Гидроперекиси липидов выполняют роль своеобразных транспортных каналов для органических соединений и ионов (действуют как ионофоры). Это расстраивает регулируемый транспорт субстратов обмена веществ в клетку и метаболитов из нее, формирование потенциала покоя, потенциала действия и поверхностного заряда мембран, межклеточные взаимодействия, а также нарушает упорядоченное расположение вмембранах молекул высших жирных кислот, фосфолипидов, липопротеидов и их комплексов (последнее обусловлено большей полярностью липидных мицелл, подвергшихся пероксидации в сравнении с интактными липидами).

2. Модификация физико-химических свойств белковых молекул (выполняющих структурную и ферментную функции в клетке). К числу наиболее значимых эффектов альтерации белков в процессе реакций липопероксидации относят:

– конформационные изменения белковых молекул в результате образования дополнительных жестких соединений в виде «поперечных сшивок» между их различными локусами. Они являются результатом необратимого взаимодействия вторичных продуктов СПОЛ (в частности, альдегидов) с аминогруппами аминокислот. Накапливающиеся в результате этого неметаболизирующиеся продукты уже не способны участвовать в биохимических реакциях клеток. К такому же результату приводит и образование ковалентных связей в молекуле белка. Этот процесс индуцируется кислородными и липидными радикалами;

– нарушенение кинетических свойств молекул белков-ферментов в результате их обратимого или необратимого окисления, восстановления, дезаминирования и других модификаций в связи с интенсификацией реакций СПОЛ. Следствием указанных выше (и других) процессов является нарушение конформации, функциональной активности и топографии белково-липидных комплексов клеточных мембран.

Изменение физико-химических свойств, конформации и места положения молекул липидов, белков, а также их комплексов в мембранах носят, как правило, стадийный характер. В частности, кинетическая активность ряда ферментов в условиях нарастающей интенсификации липопероксидного процесса в начале (в первые 10 – 15 мин после начала коронароокклюзии) возрастает и лишь затем начинает снижаться, вплоть до ее депрессии, в том числе необратимой. Такая стадийность изменений активности характерна для К+,Na+-АТФазы, кальциевой и магниевой АТФаз, лактатдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы, аденилатциклазы.

Продукты липопероксидного процесса существенно повышают проницаемость мембран кардиоцитов. Это является результатом, с одной стороны, выполнения гидроперекисями липидов роли ионофоров, с другой – формирования с их участием сквозных трансмембранных каналов, с третьей – образования микроразрывов в сарколемме и мембранах органелл.

Существенная активация мембраносвязанных, солюбилизированных и лизосомальных гидролаз. Этот патогенный механизм представляет собой стереотипную реакцию на ишемическое и реперфузионное повреждение сердца. Объектом воздействия гидролаз являются, главным образом, фосфолипиды мембран, триацилглицериды гиалоплазмы, ферментные и структурные белки кардиоцитов.

Основными общими причинами активации гидролаз при ишемии и реперфузии миокарда являются: нарастающий ацидоз в клетках ишемизированного миокарда, способствующий высвобождению и активации лизосомных гидролаз; накопление ионизированного кальция в гиалоплазме клеток миокарда (особенно реперфузируемого). Избыток Са2+ активирует, главным образом, солюбилизированные и мембраносвязанные протеазы, липазы и фосфолипазы; высокая концентрация в ткани поврежденного миокарда катехоламинов (преимущественно адреналина) в период постишемического возобновления коронарного кровотока; повышенное содержание в кардиоцитах высших жирных кислот; интенсификация СПОЛ и накопление избытка продуктов этого процесса, активирующих фосфолипазы.

Внедрение избытка амфифильных соединений (высших жирных кислот, гидроперекисей липидов и др.) в мембраны клеток с развитием детергентного эффекта. Интенсификация процессов СПОЛ, ферментного гидролиза белков и липидов при ишемии и последующей реваскуляризации миокарда, помимо их прямого альтерирующего действия, оказывает «вторичный» повреждающий эффект на мембраны кардиоцитов (в связи с накоплением в них продуктов указанных процессов: гидроперекисей липидов, высших жирных кислот, лизофосфолипидов и других). Эти соединения легко внедряются в липидную фазу мембран, нарушая их физико-химические свойства и структуру, вплоть до формирования микроразрывов («микробрешей»), что сочетается с расстройством биологических функций мембран. Чрезмерная активация гидролаз имеет ряд патогенных последствий. Наиболее значительным среди них является потенцирование процессов делипидизации и депротеинизации мембран кардиоцитов в зоне ишемии и реперфузии миокарда в связи с разрушением молекул белка, фосфолипидов, их комплексов с другими соединениями.

Нарушение конформации белков и липопротеидов биомембран кардиоцитов в сочетании с торможением процессов ресинтеза и репарации поврежденных молекул. Изменение физико-химического состояния мембран клеток миокарда в период их ишемии, а также при возобновлении коронарного кровотока, обусловлено также патогенными изменениями конформации их белковых и липопротеидных молекул. Причиной этого являются «деэнергизация» (дефосфорилирование) указанных молекул в связи с нарушением процессов энергообеспечения кардиоцитов, а также прямое повреждение мембран в связи с чрезмерной активацией СПОЛ. При этом отмечается изменение вторичной и третичной структуры белков, конформации липопротеидов; снижение каталитической активности ферментов; снятие белкового «прикрытия» фосфолипидов, которые становятся доступными действию фосфолипаз и свободных радикалов; нарушение энергозависимых процессов ресинтеза макромолекул мембран.