Я – суперорганизм! Человек и его микробиом - Джон Тёрни

Бутираты выделяют многие кишечные бактерии. На первый взгляд может показаться, что причина здесь та же, которую мы уже излагали выше. Выработка короткоцепочечных жирных кислот позволяет нам гораздо эффективнее использовать то, что мы едим. Данные, полученные при изучении безмикробных мышей, как будто подтверждают: бактерии делают именно это. Грызуны, лишенные естественных бактерий, обычно вынуждены есть на 10 % больше, чем мыши с нормальным микробиомом, чтобы поддерживать такую же массу тела. Это наблюдение позволяет по-новому взглянуть на пищевые волокна, к потреблению которых нас вечно призывают. Сложные углеводы, главный компонент клетчатки, обычно попадают в толстую кишку непереваренными. Мы привыкли думать, что они полезны, ибо каким-то образом помогают толстой кишке работать более гладко, увеличивая объем ее содержимого. Питаясь лишь такой едой, где нет клетчатки, вы рискуете заработать запор, а в конечном счете – рак толстой кишки.

Выяснятся, однако, что судьба клетчатки куда интереснее: это далеко не только добавка к фекалиям, доводящая их до необходимого объема[61]. Если в толстой кишке присутствуют нужные бактерии, крупные молекулы расщепляются при помощи бактериальных ферментов, давая короткоцепочечные насыщенные жирные кислоты. А те в свою очередь могут использоваться нашими собственными клетками для выработки энергии. Ацетат (обычно его производится втрое больше, чем бутирата) попадает в кровь, а потом используется мышцами и печенью, подобно глюкозе. Часть бутирата также абсорбируется из толстой кишки и применяется в печени. Однако свою важную метаболическую роль он начинает играть уже в толстой кишке, где быстро делятся эпителиальные клетки, жадные до бутирата. Не получая достаточного его количества, они переваривают собственное содержимое.

Прелестная, изящная схема: бактерии представляют собой удобный источник энергии для близлежащих человеческих клеток, которым эта энергия так нужна. Однако молекула бутирата, избежавшая съедения клетками человеческого тела, может проделывать множество других вещей. Похоже, существуют рецепторы, способные повсюду распознавать ее – по форме и по распределению электрического заряда между ее атомами. Сколько таких рецепторов? Вероятно, пока мы знаем не все, но давайте остановимся хотя бы на некоторых. Молекулярные взаимодействия в живых системах зачастую мимолетны. Представьте себе молекулу в жидкой среде, окруженную другими, постоянно толкаемую, да при этом еще и ее собственные атомы «вибрируют» или даже вращаются вокруг межатомных связей[62]. Она может совершить краткое «рукопожатие» с каким-то рецептором или участком идентификации, но затем ее выталкивают обратно в поток. Если бы оказавшемуся в толстой кишке бутират-иону вручали список «двадцати действий, которые необходимо соверщить, прежде чем вас метаболизируют», этот список мог бы начинаться следующим образом.

Найдите рецептор, сопряженный с G-белком, и соединитесь с этим рецептором. Речь идет об обширном семействе рецепторов, расположенных на поверхности клеток и проделывающих то, на что указывает их название; находясь на клеточной мембране, они связывают малые молекулы, имеющиеся во внеклеточном пространстве. Это небольшое изменение заставляет рецептор изменить форму. Затем он активирует какой-то G-белок (G-белки – один из классов белковых молекул), который после этого передает сигнал внутрь клетки, тем самым вызывая целый ряд эффектов.

Многие сигнальные системы клеток работают таким образом. В наших тканях существуют тысячи различных рецепторов, сопряженных с G-белком, как и других рецепторов из того же семейства, действующих посредством разных агентов передачи сигнала. Поэтому не удивительно, что некоторые из них связывают бутират (и ацетат). Их так много, что им присваивают названия с номерами. В данном случае первый рецептор, который встречает наша молекула, именуется Gpr43. Его форма предназначена для связывания трех наиболее распространенных короткоцепочечных насыщенных жирных кислот. Он помогает приглушать воспалительные реакции.

Затем наша молекула бутирата слезает с этого рецептора и попадает на другой – Gpr109a. Он игнорирует иные короткоцепочечные насыщенные жирные кислоты и захватывает лишь бутират (хотя, поскольку клеточная биология вообще полна скрещивающихся путей, он способен также откликаться на присутствие витамина B3 – ниацина, еще одного продукта жизнедеятельности кишечных бактерий). Этот рецептор после активации выполняет в кишечнике сходную противовоспалительную роль. Похоже, он также снижает вероятность развития рака толстой кишки. И вот пример типичной сложной взаимосвязи, помогающей клеточным сообществам самоорганизовываться: выработка этого рецептора в толстой кишке резко усиливается в присутствии кишечных бактерий. Что это – еще один эффект бутирата? Мы пока не знаем.

Но и это лишь краткая встреча. Наша универсальная молекула бутирата плывет дальше, чтобы соединиться с рецептором Gpr41, который подает клеткам сигнал усилить выработку лептина – гормона, играющего весьма важную роль в контроле аппетита, метаболизма жиров и их накопления. И наконец, бутират прочно связывается с рецептором еще одного типа – транспортным белком, который переносит бутират внутрь клетки нашего тела (в данном случае – клетки эпителия толстой кишки). Оказавшись там, молекула высвобождается и может взаимодействовать с новыми партнерами. Так, одна из хорошо изученных функций внутриклеточного бутирата – ингибирование фермента, который ускоряет отщепление ацетильных групп от гистонов – белков, участвующих в упаковке нитей ДНК. Здесь следует отметить, что повышенная активность данного фермента – одна из характерных особенностей клеток злокачественной опухоли толстой кишки.

Таков лишь один из множества возможных конечных пунктов этого молекулярного путешествия. Если клетка, переносящая в себе бутират, окажется Т-лимфоцитом, присутствие бутирата может побудить ее стать более специализированной иммунной клеткой. Существуют транспортные агенты, переправляющие бутират через эпителий кишечника, чтобы это вещество попало в кровь. А уж вместе с кровью бутират может направиться практически куда угодно. По мнению некоторых специалистов, похожие транспортные агенты могут нести короткоцепочечные насыщенные жирные кислоты в мозг и нервные клетки. Возможно, существует даже некая связь между такой доставкой и тем фактом, что опыты на мышах как будто показывают – введение значительных доз бутирата может оказывать антидепрессивное действие. (К этой находке мы еще вернемся в главе 9.)

Но давайте закончим наше воображаемое путешествие именно здесь. Оно позволяет представить себе лишь некоторые детали, известные нам о бутирате и о том, что он способен делать. Конечно, пока мы знаем далеко не все. Однако этот беглый рассказ позволяет представить себе и другие похожие истории о молекулах, каждая разновидность которых успела сыграть множество ролей с тех самых пор, как в ходе эволюции начали складываться пути координации различных систем нашего организма (и организма наших эволюционных предшественников)[63].

Ученые пытаются столь же детально изучить другие подобные истории, каждая из которых напоминает о тонко настроенном взаимодействии и тщательной координации, необходимых, когда речь идет об управлении организмом, состоящим из триллиона клеток. Переход же на уровень суперорганизма подразумевает, что система в целом включает триллионы других клеток, которые действуют в какой-то степени независимо и интересы которых не всегда полностью совпадают с интересами «родных» клеток нашего тела.

Из истории о бутирате можно сделать еще два вывода. Обычно ни одна малая молекула не ограничивается выполнением лишь одной функции. Чаще всего молекула вовлечена в деятельность разных систем, причем ее функции подчас кажутся в чем-то противоречивыми. Одна молекула может участвовать в тонкой настройке многих систем организма. Более того, сети передачи сигнала, чью деятельность она модулирует, переплетаются со многими другими; ко всем этим взаимодействиям следует подходить весьма тщательно, если мы хотим получить сколько-нибудь ясное представление об их возможных конечных результатах. Все эффекты, которые оказывает моя гипотетическая гиперактивная молекула бутирата, зависят от конкретных клеточных обстоятельств. Нужно иметь все это в виду, пытаясь разобраться, означают ли новые открытия касательно микробиома именно то, о чем заявляют их авторы и пропагандисты.

А теперь следует вернуться на более высокие уровни микробиома – к экосистемам и комплексным взаимодействиям. Но пока мы еще здесь, внизу, играем в рьяных редукционистов и пытаемся изучать объекты по одному, давайте обратимся к очередной истории с единственным главным героем. Речь у нас пойдет не о молекуле, а о некоей бактерии.