Хроническая алкогольная интоксикация - Коллектив авторов

Во-вторых, при биотрансформации этилового алкоголя в рассматриваемых условиях дополнительные источники получения глюкозы либо блокируются (как, например, глюконеогенез), либо истощаются (как, например, гликогенолиз). В-третьих, при активации перечисленных метаболических путей гормонами, на фоне постоянного присутствия этанола в плазме крови даже в незначительных количествах, образуются агрессивные субстраты, которые депонируются в печени, миокарде, головном мозге и нарушают их функции.

Представленная цепь событий отражает суть возникающих нарушений только в общих чертах. Более глубокий анализ патохимических нарушений при хронической алкоголизации позволяет выделить их ключевые звенья, на которые могут быть направлены усилия фармакотерапии.

Первым метаболитом этанола является ацетоальдегид, который превосходит по токсичности исходную молекулу. Ацетоальдегид преимущественно образуется в гепатоцитах при участии алкоголь-дегидрогеназ (см. рис. 4).

Рис. 4. Образование ацетоальдегида и дефицита НАД+

Условные обозначения:

НАД+ – никотинамиддинуклетотидфосфат;

НАДН – никотинамиддинуклетотидфосфат (восстановленная форма).

Второй протон при восстановлении НАД+ высвобождается в среду. Дефицит НАД+ и одновременное накопление ионов водорода создают условия для развития ацидоза.

Нужно сказать, что все дегидрогеназы переносят электроны и протоны, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях, поэтому они нуждаются в ко-ферментах, т. е. в промежуточных переносчиках функциональных групп. Наиболее важным из них является НАД+-амидникотиновой кислоты, который передает восстановительный эквивалент в дыхательную цепь и участвует в аккумуляции энергии в макроэргах. В результате образования ацетоальдегида НАД+ восстанавливается в НАДН + Н+3, таким образом в ходе реакции биодеградации этилового спирта НАД+ потребляется.

Далее из ацетоальдегида образуется уксусная кислота. Реакция ее образования также протекает с участием альдегиддегидрогеназ, что означает повторное потребление НАД+.

Следовательно, в результате двух метаболических реакций, которые претерпевает этанол в клетках печени, дважды снижается концентрация НАД+.

Дефицит НАД+ сопровождается: блокадой глюконеогенеза; замедлением гликолиза и цикла Кребса; остановкой бета-окисления и отложением жира в печени; изменением поляризации клеточных мембран различных органов за счет сдвига соотношения НАДН/ НАД+.

В результате этого углубляется гипогликемия и возникает дефицит энергии. Клиническими эквивалентами этих изменений являются: слабость, разбитость, «плохое самочувствие» в целом, чувство тяжести в области сердца, головная боль, озноб, гипергидроз, нарушение работы желудочно-кишечного тракта.

С целью компенсации уровня глюкозы плазмы крови распадается гликоген печени. Однако его запасы даже у здоровых людей невелики. Всего лишь на несколько часов гликогенолиз покрывает расход глюкозы нейронами мозга и эритроцитами крови (самыми энергоемкими потребителями), после чего его депо истощаются.

У голодных людей, у лиц, находящихся на диете, у больных диабетом, принимающих гипогликемические средства (за исключением толбутамида), у пациентов, принимающих гепатотоксичные препараты (парацетамол, изониазид, альдомет, фенотиазины и т. д.), бета-адреноблокаторы или средства для снижения массы тела, а также при повторном приеме алкоголя, – запасы гликогена в печени снижены, поэтому гипогликемия у них развивается стремительно, является тяжелой и длительной (Ионин М. Л., 1998). У алкоголиков запасы гликогена в печени снижены почти до нуля.

У здоровых, сытых и трезвых людей существует мощный механизм защиты от гипогликемии. Это синтез глюкозы de novo в печени и в почках. Он осуществляется из глюкогенных аминокислот, лактата и глицерина. Этот процесс называется глюконеогенезом, и его мощность составляет до 250 г глюкозы в сутки. Подчеркнем, что глюконеогенез является самым главным источником питания нейронов и эритроцитов, которые полностью зависят от постоянного интенсивного снабжения глюкозой. Однако для осуществления глюконеогенеза необходим НАД+, запасы которого у лиц, систематически употребляющих спиртное, истрачены на биотрансформацию этилового алкоголя. В этих условиях НАД+ отчуждается от других, порой «недублируемых», биохимических реакций (например, из реакций электронотранспортной цепи флавопротеинов), и они «останавливаются». Это усугубляет дефицит энергии и создает основу для гипоксии различных тканей.

Гликолиз должен осуществляться любой ценой, иначе клетки погибнут. Однако продолжающийся прием спиртного нарушает декарбоксилирование кетокислот и замыкает гликолиз на выходе. Тогда источником образования энергии становятся жиры (триацилглицериды). Они распадаются на жирные кислоты и глицерин. У человека жирные кислоты не могут трансформироваться в глюкозу, они поступают в кровь в неэстерифицированном состоянии (НЭЖК). Жирные кислоты – биохимически агрессивные субстраты – являются источником образования свободных радикалов, стимулируют высвобождение биологически активных веществ, поэтому существует путь их быстрой утилизации в печени, где они превращаются в ацетилкоэнзим-А. Концентрация последнего в печени резко увеличивается, его избыток конденсируется в ацето-уксусную кислоту, из которой образуются 3-гидроксибутират и ацетон, т. е. кетоновые тела. Возникают предпосылки для развития алкогольного кетоацидоза, опасного, рецидивирующего состояния, несвоевременное лечение которого может приводить к летальному исходу.

В свою очередь глицерин также не может трансформироваться в глюкозу (как это происходит у нормальных людей), поскольку этот процесс также катализируется дегидрогеназой, для работы которой также нужен НАД+. В этих условиях в печени вновь синтезируются нейтральные жиры, которые депонируются в гепатоцитах и создают предпосылки для развития их жировой дистрофии.

Таким образом, в условиях гипогликемии, спровоцированной этанолом, «сгорания жиров в пламени углеводов» не происходит, из них образуются кетоновые тела и депозиты жира в печени, ее границы увеличиваются, а функции угасают. Синтетические процессы, происходящие в ней в нормальном состоянии, изменяются, снижается антитоксическая функция печени, что приводит к появлению в крови большого количества аутокоидов, способных вызывать различные нарушения в организме больного.

В попытке повысить уровень глюкозы в плазме крови увеличивается содержание гормонов, регулирующих ее концентрацию, таких как кортизол, глюкагон, гормон роста, адреналин, и снижается секреция инсулина. Гормональные сдвиги практически не влияют на уровень глюкозы, так как ее неоткуда взять. Однако они усиливают липолиз, стимулируют дальнейшее отложение жира в печени и предоставляют материал для дальнейшего образования кетонов.

Сдвиг равновесия НАДН+Н+/НАД+ влево изменяет поляризацию мембран клеток. Потенциал клеточных мембран становится более негативным по сравнению с исходным потенциалом, что еще больше нарушает транспорт ионов через них. Страдают функции транспортных насосов, в том числе тех из них, которые призваны эвакуировать отработанные продукты обмена веществ. Снижение интенсивности обменного транспорта в системе К+/Н+ (антипорт «калий – водород») сопровождается накоплением избытка ионов водорода в клетках. К кетонемическому ацидозу присоединяется внутриклеточный метаболический ацидоз.

В совокупности все это приводит к срыву функции органов, который проявляется в соответствии с их физиологической ролью (нарушения ритма сердца, декомпенсация функций печени, органические дисфункции головного мозга ит. д.).

Однако представленная патохимическая драма не исчерпывается явлениями, связанными с дефицитом НАД+. Сами метаболиты этанола – ацетоальдегид и уксусная кислота, образующиеся при его биотрансформации, – завершают ее финал. Несмотря на то, что ацетоальдегид вырабатывается эндогенным путем во многих биохимических реакциях, превышение его концентрации в головном мозге оказывает выраженное нейротропное и гепато-токсическое действия (Зиматкин С. М., 1993). Ацетоальдегид необратимо связывает белки синаптосом в трофотропных системах ЦНС (например, в ГАМКергических), влияет на продукцию эндогенных опиатов, угнетает транспортные АТФазы мембран нейронов головного мозга (Багров А. Я., 1996), наконец, ацетоальдегид угнетает синтез ацетилхолина – главного функционального антагониста катехоламинергических (возбуждающих) систем головного мозга, индуцирует цитохром СУР 2Е1.

Физиологические пределы колебаний концентрации ацетоальдегида очень малы, его избыток должен немедленно утилизироваться в биохимических реакциях. Однако некоторые продукты биотрансформации ацетальдегида также оказывают повреждающее действие на ткани: например, при деградации ацетальдегида ксантиноксидазой или альдегидоксидазой образуются свободные радикалы. Связывание ацетальдегида с цистеином или глютатионом вызывает увеличение их оборота и потерю пула серосодержащих аминокислот (что также сопровождается накоплением пероксидов и повреждением митохондрий). Длительная алкоголизация и накопление ацетальдегида вызывают снижение пула эндогенного метионина и его активной формы S-аденозилметионина, который участвует в синтезе глютатиона (S-аденозилметионин является наиболее важным агентом в реакциях трансметилирования, которые обеспечивают пластический обмен веществ).