Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

на здравоохранение в ближайшем будущем. Представление, что врач «захочет связаться с друзьями-генетиками, чтобы те его проконсультировали», казалось ему глупой, безосновательной фантазией.

Однако проникновение или, точнее сказать, возвращение генетики в мир людей было вызвано именно медицинской необходимостью. В 1947 году Виктор Маккьюсик[723], молодой терапевт в больнице Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, наблюдал юного пациента с пятнами на губах и языке и множественными полипами во внутренних органах. Маккьюсика удивили и заинтересовали эти симптомы. У родственников подростка они тоже проявлялись, и в литературе упоминались подобные семейные случаи. Маккьюсик описал увиденное[724] в New England Journal of Medicine, выдвинув предположение, что на первый взгляд не связанные друг с другом симптомы – пятна на языке, полипы, непроходимость кишечника и рак – на самом деле составляли единую по происхождению группу и были следствием мутации в одном и том же гене.

Наблюдаемый Маккьюсиком клинический случай – впоследствии эту патологию назвали синдромом Пейтца – Егерса в честь первых описавших ее врачей – пробудил в нем интерес к изучению связей между генетикой и заболеваниями человека. Маккьюсик начал с исследования человеческих болезней, в которых влияние генов было очевидно и наиболее сильно, – патологий, обусловленных каким-то одним геном. Пусть таких заболеваний и немного, их известные примеры просто невозможно забыть: это та же гемофилия у представителей английской королевской династии или серповидноклеточная анемия у выходцев из Африки и стран Карибского бассейна. Копаясь в старых статьях медицинской библиотеки Университета Джонса Хопкинса, Маккьюсик обнаружил, что лондонский врач, работавший в начале XX века, описал первый пример заболевания человека, по всей видимости, вызванного единственной генной мутацией.

В 1899 году английский врач Арчибальд Гаррод[725] описал странный недуг, который передавался в семьях из поколения в поколение и проявлялся уже в первые дни после рождения. Гаррод впервые наблюдал его у ребенка в лондонской Лечебнице для больных детей[726]. Через несколько часов после рождения того мальчика его пеленки почернели из-за мочи необычного цвета. Проведя тщательную работу по выявлению всех пациентов с подобной симптоматикой и их родственников, Гаррод обнаружил, что заболевание было семейным и не проходило в зрелости. У взрослых мог темнеть пот, и его капли окрашивали в коричневый подмышечные зоны одежды. Ушная сера у таких пациентов при контакте с воздухом краснела наподобие ржавеющего железа.

Гаррод предположил, что у всех этих пациентов изменен какой-то наследуемый фактор. Мальчик с темной мочой, рассуждал Гаррод, наверняка родился с изменениями в одной из единиц наследственности, которые нарушили обменные процессы в клетках так, что состав мочи отклонился от стандартного. Гаррод отметил, что «феномены ожирения и разнообразия по цвету[727] волос, кожи и глаз» можно объяснить вариациями в единицах наследственности, определяющими «химические различия» организмов разных людей. Его объяснение кажется сейчас провидческим. Как раз тогда, когда другой англичанин, Бэтсон, переоткрывал понятие гена (и лет за десять до введения самого слова «ген»), Гаррод умозрительно оформил идею человеческого гена и объяснил вариации в облике и физиологии людей «химическими различиями», которые кодируются единицами наследственности. Гены делают нас людьми, рассудил Гаррод. А мутации делают людей разными.

Вдохновленный работой Гаррода, Маккьюсик начал систематический сбор информации для каталога генетических заболеваний человека – «энциклопедии фенотипов, генетических признаков и расстройств». Перед ним открылся диковинный мир; спектр заболеваний человека, определяемых отдельными генами, оказался шире и удивительнее, чем он предполагал. При синдроме Марфана, который впервые описал французский педиатр в 1890-х, мутировал ген, контролирующий структурную целостность скелета и кровеносных сосудов. Больные вырастали необычно высокими, с удлиненными руками и пальцами, и были склонны умирать от внезапного разрыва аорты или от неполноценности сердечных клапанов (последние десятилетия историки медицины подозревают, что у Авраама Линкольна[728] был недиагностированный синдром Марфана). Члены других семей страдали от несовершенного остеогенеза – заболевания, вызываемого мутацией в гене коллагена[729], белка, который формирует и укрепляет кости. У детей с такой мутацией кости были хрупкими с самого рождения и могли крошиться от малейшего воздействия, словно старая штукатурка. Дети могли беспричинно сломать ногу или же проснуться однажды утром с переломанными ребрами (такие случаи часто относили на счет домашнего насилия, и в сферу внимания медиков многие из них попадали благодаря полицейским расследованиям).

В 1957 году Маккьюсик основал при университетской больнице Джонса Хопкинса клинику Мура. Названная в честь Джозефа Эрла Мура, балтиморского врача, посвятившего жизнь борьбе с хроническими заболеваниями, клиника сосредоточила внимание на наследственных недугах.

Сам Маккьюсик тем временем превратился в ходячий справочник по генетическим синдромам. Он обнаружил пациентов, неспособных усваивать ионы хлора и потому страдающих от некупируемой диареи и постоянной нехватки питательных веществ. Он выяснил, что существуют мужчины, рискующие стать жертвой инфаркта в 20 лет; семьи, из поколения в поколение одолеваемые шизофренией, депрессией или патологической агрессивностью; дети, рожденные с перепончатой шеей[730], лишними пальцами или неистребимым запахом рыбы. К середине 1980-х Маккьюсик[731] со своими студентами каталогизировал 2239 генов, связанных с заболеваниями человека, и 3700 заболеваний, связанных с единичными мутациями. В 1998 году в 20-м издании своей книги Маккьюсик[732] описал уже целых 12 тысяч вариантов генов, связанных с определенными признаками и заболеваниями разной степени вредоносности.

Воодушевленные выстроенной таксономией заболеваний, обусловленных мутациями какого-то одного гена, то есть моногенных, Маккьюсик и его студенты отважились покуситься на болезни, вызванные конвергентным влиянием множества генов, то есть полигенные. Как оказалось, они бывают двух видов.

Часть из них обусловлена лишними хромосомами. Так, при синдроме Дауна, впервые описанном в 1860-х, люди рождаются с лишней копией 21-й хромосомы, несущей больше 300 генов[733]. Гены лишней хромосомы влияют на работу множества органов. Дети с синдромом Дауна рождаются с уплощенными лицами и переносицами, маленькими подбородками и характерными складками у глаз[734]. У таких детей страдают интеллект, слух и репродуктивная функция, быстрее развиваются болезни сердца, повышается риск злокачественных заболеваний крови; многие умирают еще в младенчестве или раннем детстве, и лишь некоторые доживают до пожилого возраста. Интереснее всего, впрочем, то, что дети с синдромом Дауна очень добрые – будто с дополнительной хромосомой они приобретают нечто, забирающее у них всякую злобу и жестокость (если сомневаетесь, что генотип может влиять на характер и личность, одна встреча с таким ребенком вас переубедит).

Генетические заболевания из последней категории Маккьюсика были самыми сложными: полигенные болезни, развивающиеся под влиянием множества генов, разбросанных по всему геному. В отличие от двух других категорий, представленных в основном редкими и необычными синдромами, в эту входили хорошо всем знакомые, повсеместно распространенные