Внутренние болезни. Том 2 - Коллектив авторов

1) обеспечивают эффективную защиту костной ткани;

2) быстро купируют оссалгический синдром;

3) задерживают появление новых очагов костной деструкции;

4) подавляют прогрессирование деструктивного процесса в костях скелета;

5) сокращают частоту патологических переломов костей;

6) быстро нормализуют содержание кальция и фосфора в сыворотке крови и уменьшают их потерю с мочой;

7) улучшают качество жизни больных.

Главным достижением современной терапии ММ явилось явное улучшение качества жизни больных, а также то, что треть из них живут дольше 5 лет. Прогноз заболевания, как правило, лучше у молодых пациентов, чем у пожилых, особенно в случаях маркирования опухолевых элементов отмеченной выше транслокацией t(11;14)(q13;q32). В то же время при отсутствии эффекта от проводимой терапии и наличии признаков плохого прогноза заболевания молодым и соматически сохранным больным после соответствующей подготовки оправданна или двойная трансплантация собственного костного мозга (аутологичная), или донорского (аллогенная). В случае успешного преодоления посттрансплантационных осложнений улучшение качества жизни может наступить у большинства больных, хотя окончательно избавиться от этого заболевания удается немногим.

5.11. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ

Злокачественные лимфомы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний иммунной системы внекостномозгового происхождения, субстратом которых являются В- или Т-лимфоидные элементы. Чаще всего они начинаются в таких лимфоидных органах, как лимфатические узлы, селезенка или тимус. Вместе с тем возможна любая экстранодальная локализация патологического очага, включая кожу, слизистые желудочно-кишечного тракта, внутренние органы и даже ЦНС.

Этиология и патогенез. Из этиологических факторов возникновения лимфом несомненны некоторые виды вирусов, в частности Эпштейна – Барр, вирус Т-клеточного лейкоза (HLTV-I). Частота лимфом резко увеличивается у лиц, ранее получавших иммунодепрессивную терапию, в том числе после трансплантаций почек и сердца. Важный вклад в патогенез лимфом вносят неслучайные хромосомные нарушения, затрагивающие при В-клеточных лимфомах гены тяжелых (хромосома 14) и легких (хромосомы 2 и 22) цепей иммуноглобулинов, а при Т-клеточных лимфомах – гены Т-рецептора (хромосомы 7 и 14). В результате этих повреждений хромосом в клетке происходит активация различных онкогенов, в частности С-MYC, BСL-1, BСL-2 и BСL-3, которые обеспечивают ей некоторые преимущества в росте перед нормальными лимфоидными элементами. Важную роль в патогенезе лимфом играют также продуцируемые лимфоидными клетками интерлейкины 1, 3, 5, 6, такие биологически активные вещества, как фактор некроза опухолей (TNF), трансформирующий ростовой фактор (TGF) и др. Лимфомы встречаются во всех возрастных группах и во многих странах мира, хотя Т-клеточные лимфомы более свойственны странам Азиатского региона. В России частота встречаемости лимфом находится в пределах 6 – 7 на 100 тыс. населения.

5.11.1. Неходжкинские лимфомы

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, которые различаются по биологическим свойствам опухолевых элементов, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу.

Эпидемиология. По современным статистикам, на долю лимфом приходится 4 – 6 % от всех онкологических заболеваний, причем за последние 20 лет частота их встречаемости в экономически развитых странах удвоилась. Причина этого явления до конца не ясна. Определенный вклад внесла эпидемия СПИДа, а также активное использование в медицине различных иммунодепрессантов.

Заболевание встречается во всех возрастных группах, хотя средний возраст заболевших составляет 65 лет, а пик заболеваемости находится между 80 – 85 годами. Мужчины болеют чаще, чем женщины, приблизительно в 1,7 – 1,8 раза. Существуют также географические различия в распределении гистологических подтипов. Так, эндемический тип лимфомы Беркитта встречается преимущественно среди детей Экваториальной Африки. Назальная Т-клеточная лимфома распространена в Китае, а Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых – в Японии и странах Карибского бассейна.

Самым распространенным видом лимфом является диффузная В-крупноклеточная лимфома, за которой следует фолликулярная лимфома. Доля МАЛТ-лимфом, лимфом из мелких лимфоцитов/ХЛЛ, лимфом из клеток зоны мантии и периферической Т-клеточной лимфомы приблизительно одинакова, и они занимают третье место. Что касается остальных двадцати с лишним лимфом, они считаются большей редкостью.

Этиология и факторы риска. Одной из несомненных доказанных причин лимфом являются инфекции, в частности: а) вирус иммунодефицита человека (HIV-1); б) человеческий Т-лимфотропный вирус 1-го типа (HLTV-I); в) вирус Эпштейна – Барр (EBV); г) вирус гепатита С; д) человеческий герпесвирус 8-го типа (HHV-8); е) Helycobacter pylori;ж)Borelia burgdorferi (B. afzelii species); з) Campylobacter jejuni; и) Chlamydia psittaci.

На втором месте стоят такие аутоиммунные заболевания, как синдром Съёгрена, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, полимиозит и дерматомиозит, смешанная криоглобулинемия и целиакия.

Далее идут: а) заболевания воспалительной природы (болезнь Крона); б) приобретенные (ВИЧ, использование иммунодепрессантов у трансплантированных больных и при аутоиммунных заболеваниях) и врожденные иммунодефициты (тяжелый комбинированный или вариабельный иммунодефициты, синдром Вискотта – Олдрича, атаксия, телеангиэктазия и гипогаммаглобулинемия);

в) контакты с некоторыми химическими соединениями (гербициды, органические растворители); г) чрезмерное ультрафиолетовое облучение.

Патогенез. Благодаря стремительному развитию молекулярной биологии и появлению ПЦР, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), иммунофенотипирования, микроаррей (ДНК-чип) и других методических подходов удалось выяснить, что происхождение лимфом тесно связано с процессом созревания лимфоцитов в норме.

Современные молекулярно-генетические технологии позволяют достаточно точно охарактеризовать гены вариабельного участка иммуноглобулина В-клеточных лимфом человека и определить, на каком этапе созревания В-лимфоцитов произошли генетические поломки, приведшие к клоновому росту. Так, отсутствие в лимфомных клетках признаков соматической гипермутации свидетельствует о том, что злокачественный клон образован из клеток, не вошедших в герминомный центр. К таким заболеваниям относятся одна из наиболее агрессивно протекающих лимфом – лимфома из клеток мантийной зоны, и часть хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов, который имеет более злокачественное течение. Вторая большая группа лимфом (фолликулярная, лимфоплазмоцитарная, диффузная крупноклеточная, мукозоассоциированная и лимфома Беркитта) характеризуется наличием текущих соматических мутаций в участках хромосом, кодирующих вариабельный участок иммуноглобулина, что говорит о происхождении этих лимфом из клеток герминомного центра. Наконец, в геноме злокачественных клеток третьей группы лимфом (пролимфоцитарный и частично волосатоклеточный лейкозы, лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов и миеломная болезнь) определяется фиксированная соматическая мутация, указывающая на то, что опухоли этой группы произошли из постгерминомных клеток.

Происхождение большинства В-клеточных лимфом из клеток, прошедших стадию дифференцировки в зародышевом центре, позволяет предположить, что именно там и происходит злокачественная трансформация. В темной зоне наблюдается ряд событий (пролиферация клеток, разрывы ДНК, точечные мутации, делеции, дупликации и др.), ассоциированных с повышенным риском случайной потери противоопухолевого контроля. В результате в локусе генов иммуноглобулинов образуются различные хромосомные транслокации. Например, транслокация гена С-МYС в некоторых лимфомах Беркитта и BCL-6 при диффузной крупноклеточной лимфоме.

В случае транслокаций с участием гена BCL-2 при фолликулярной лимфоме и BCL-1 при лимфоме из клеток мантийной зоны точки разрыва хромосомы находятся на конце сегмента J или D гена тяжелой цепи. Предполагается, что эти транслокации образуются в результате повторной V(D)G реаранжировки в В-клетках герминомного центра. Точечные перестройки генов, характерные для соматической гипермутации, также могут играть роль в процессе онкогенеза. Соматическая гипермутация гена BCL-6 обнаруживается не только при различных типах неходжкинских лимфом, но в нормальных клетках герминомного центра и в В-клетках памяти. Следует отметить, что в В-клетках здоровых людей часто выявляется хромосомная транслокация t(14;18)(q32;q21) с точкой разрыва ДНК в области гена BCL-2, которая характерна для фолликулярных лимфом (рис. 5.31). Типичные хромосомные поломки при неходжкинских лимфомах приведены в табл. 5.6.