Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

Быстрая элиминация бензилпенициллина требует частых инъекций. С целью продления действия антибиотика предложены труднорастворимые, медленно рассасывающиеся препараты, в частности новокаиновая соль бензилпенициллина, бициллин-1 (бензатин), бициллин-5. В воде эти препараты образуют суспензию и вводить их можно только глубоко в мышцы, гораздо реже, чем бензилпенициллин. Тем не менее при тяжелых и угрожающих жизни инфекциях предпочтение отдают внутримышечному или внутривенному введению растворимого препарата – бензилпенициллина (натриевой или калиевой соли), который позволяет надежнее контролировать течение процесса.

Осложнения. Несмотря на малую токсичность и неспособность к кумуляции, бензилпенициллин может давать побочные реакции. Наиболее распространенные и опасные из них имеют аллергическую природу (до 80 % всех осложнений). Бензилпенициллин вызывает их чаще других антибиотиков. Они могут проявляться в виде сыпи на коже, дерматита, бронхоспазма, анафилактического шока. Как причина анафилактического шока бензилпенициллин прочно занимает первое место среди лекарств.

Аллергические реакции, в том числе анафилактический шок, могут возникать при любом способе назначения препарата, но чаще наблюдаются и тяжелее протекают при парентеральном введении. Поэтому перед применением пенициллина (это относится ко всем антибиотикам группы) проводится проба на его переносимость, которая не гарантирует от реакций, но позволяет исключить наличие явной сенсибилизации. Эта проба сама небезразлична и у высокосенсибилизированных больных может вызвать тяжелую реакцию. Сенсибилизация к пенициллинам может носить скрытый характер, т. е. развиваться в результате случайного (в семье, на работе) или производственного (сестры, фельдшера, врачи, фармацевты) контакта людей с антибиотиками. Особенно опасны для сенсибилизированных людей препараты бензилпенициллина продленного действия. В связи с широкой распространенностью явлений сенсибилизации к пенициллинам в настоящее время категорически не рекомендуется использование их наружно, а также без достаточных оснований (грипп, острые респираторные вирусные заболевания и т. п.). При возникновении анафилактического шока необходимо срочно вводить адреналин, а также антигистаминные средства (димедрол, дипразин и др.).

При внутримышечных инъекциях бензилпенициллина и, особенно, бициллинов может иметь место повреждение периферических нервов в результате контакта с ними антибиотика (параличи, парезы). При использовании больших доз бензилпенициллина или при введении в спинномозговой канал (эндолюмбально) у больных с повышенным внутричерепным давлением, эпилептическими судорогами в анамнезе могут возникать рвота, повышение рефлексов, напряжение шейных мышц, судороги. Эндолюмбальное назначение калиевой соли бензилпенициллина недопустимо в связи с токсическим действием иона калия на ЦНС. Внутримышечное введение бициллинов весьма болезненно, в месте инъекции долго сохраняются инфильтраты, иногда возникают асептические некрозы мышцы.

Ряд осложнений пенициллинотерапии обусловлен химиотерапевтическим эффектом. Например, изредка наблюдаются так называемые реакции обострения (чаще при лечении сифилиса, сепсиса), связанные с освобождением токсических продуктов из микробов при их массивной гибели. Более характерна суперинфекция нечувствительными к антибиотику бактериями (кишечная, синегнойная палочки и др.) либо микробами с приобретенной устойчивостью (стафилококки и др.). Суперинфекция дрожжевыми грибами встречается значительно реже, чем при применении антибиотиков широкого спектра.

Показания к применению. Бензилпенициллин остается препаратом выбора при любых инфекциях, вызванных чувствительной флорой. В подобных случаях он превосходит по эффективности все другие антибиотики и, исключая вероятность аллергических реакций, дает наименьшее число осложнений. Наличие сенсибилизации требует отказа не только от бензилпенициллина, но и от пенициллинов вообще. В качестве альтернативы могут применяться цефалоспорины, но примерно у 10 – 15 % больных сенсибилизация к антибиотикам обеих групп носит перекрестный характер, в связи с чем безопаснее применять антибиотики других химических классов (макролиды, ванкомицин и др.).

Бензилпенициллин как препарат выбора назначают при заболеваниях, вызванных чувствительными (!) штаммами стрептококков (ангины, гнойные осложнения ран, сепсис, остеомиелит, абсцессы и флегмоны, пневмонии, эндокардиты, отиты, маститы и др.), пневмококков (пневмонии, менингиты и др.), менингококков. Этот антибиотик применяют для лечения сибирской язвы, газовой гангрены, столбняка, дифтерии, гонореи, сифилиса, актиномикоза.

Низкая токсичность бензилпенициллина позволяет варьировать его дозами в очень широких пределах: от 2 000 000 ЕД до 20 000 000 – 40 000 000 ЕД в сутки и более. Бензилпенициллина натриевую (или калиевую) соль вводят внутримышечно каждые 4 – 6 ч. Растворы антибиотика готовят перед инъекцией; в течение суток их активность резко падает. Длительность лечения может колебаться от нескольких дней до 2 месяцев и более. При сепсисе, тяжелых эндокардитах, а также в начале терапии столбняка и газовой гангрены отдается предпочтение внутривенному способу введения натриевой соли бензилпенициллина (капельно или фракционно через 1 – 1,5 ч), в этих случаях больной может получать около 10 000 000 ЕД антибиотика в сутки.

Бензилпенициллина новокаиновую соль в виде суспензии вводят только внутримышечно 2 раза в сутки, инъекции менее болезненны, чем натриевой и калиевой соли или бициллинов. Суспензию готовят асептически непосредственно перед употреблением. Высвобождение бензилпенициллина из этой лекарственной формы происходит медленно, и после однократного введения терапевтическая концентрация сохраняется до 12 ч.

Бициллин-1 (бензатин) и бициллин-5 (смесь бициллина-1 и новокаиновой соли бензилпенициллина в соотношении 4: 1) в виде суспензий применяют только внутримышечно. В зависимости от дозы бициллин-1 вводят 1 раз в 1 – 2 недели, бициллин-5 – 1 раз в 3 – 4 недели. Бициллины можно применять лишь в тех случаях, когда известно, что больной не проявляет повышенной чувствительности к пенициллинам. К назначению бициллинов прибегают при инфекциях, вызванных высокочувствительными возбудителями, а также при отсутствии возможности регулярного введения препарата (эвакуации раненых). Применяют бициллины также для лечения ревматизма (стрептококковая инфекция) и сифилиса. Бициллин-5 особенно удобен для круглогодичной профилактики рецидивов ревматизма.

Феноксиметилпенициллин в отличие от бензилпенициллина содержит в молекуле феноксиметильную группу. Обладает высокой кислотоустойчивостью, что делает его ценным в тех случаях, когда парентеральное введение бензилпенициллина почему-либо невозможно. По спектру противомикробного действия не отличается от последнего. Феноксиметилпенициллин сравнительно хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако создает в крови относительно небольшие концентрации. Поэтому он не может быть рекомендован при тяжелых инфекциях. Препарат иногда дает побочные реакции, характерные для бензилпенициллина, а также тошноту, рвоту, понос. Противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллинам. Назначают феноксиметилпенициллин в основном при инфекциях средней тяжести внутрь, в таблетках или в виде суспензии (главным образом детям), 4 – 6 раз в сутки.

Различные полусинтетические пенициллины имеют свои характерные особенности. Ниже приводится краткая характеристика наиболее распространенных препаратов.

Оксациллин – по противомикробному спектру сходен с бензилпенициллином. Отличается от него высокой устойчивостью к пенициллиназам, в том числе вырабатываемым большинством стафилококков. Оксациллин не разрушается соляной кислотой желудочного сока и после приема внутрь натощак быстро, хотя и не полностью (на 30 – 50 %), всасывается. Терапевтические концентрации в крови достигаются приемом внутрь по 0,5 препарата каждые 6 ч и парентеральным введением в половинной дозе. До 90 – 95 % антибиотика связывается с белками плазмы, что способствует удержанию стабильной концентрации, но ухудшает проникновение в ткани. Большая часть антибиотика выделяется с мочой, меньшая – с желчью. Оксациллин обычно хорошо переносится. Основным показанием к его применению является инфекция, вызванная устойчивыми к бензилпенициллину пенициллиназообразующими стафилококками. При заболеваниях, возбудителями которых являются чувствительные к бензилпенициллину микроорганизмы, оксациллин менее эффективен по сравнению с последним. Противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллинам.

Ампициллин – первый представитель группы пенициллинов с широким спектром противомикробного действия, обладающий активностью как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микробов. Препарат разрушается пенициллиназами и другими бета-лактамазами. Задерживает рост кокков (не вырабатывающих бета-лактамазы), в том числе энтерококков, части штаммов сальмонелл, дизентерийной и кишечной палочек, отдельных штаммов протея. В отношении грамположительных бактерий в 3 – 4 раза слабее бензилпенициллина, но по действию на грамотрицательную флору нередко превосходит тетрациклины и левомицетин. Поэтому в качестве главного показания к применению антибиотика рассматривают инфекции, вызванные чувствительной к нему флорой у ослабленных больных с низкой сопротивляемостью, у которых другие антибиотики плохо переносятся или возбудители стали резистентными к ним. Исключение составляют стафилококки, некоторые штаммы кишечной палочки, протея и сальмонелл, вырабатывающие пенициллиназы. Ампициллин устойчив к соляной кислоте желудочного сока, довольно быстро, но не полностью (от 35 до 65 % принятой дозы) всасывается из желудочно-кишечного тракта (производное ампициллина — амоксициллин – лучше всасывается из ЖКТ и создает более высокие концентрации в плазме и тканях). В плазме крови ампициллин незначительно (до 15 – 20 %) связывается с белками. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. В связи с этим с успехом используется при инфекциях желчеи мочевыводящих путей. Прием 0,5 – 1,0 ампициллина внутрь с интервалом 6 – 8 ч обеспечивает сохранение его концентрации на терапевтическом уровне, при внутримышечном применении тех же доз интервалы между введениями следует сократить до 4 – 6 ч.