Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

Отсюда нужно считать за правило: каждый антибиотик (и другие химиотерапевтические средства) должен вводиться парентерально самостоятельно в своем шприце, в своем инфузионном растворе. Это относится и к использованию растворов препаратов ингаляционно, в полости и т. п. Экономия на самочувствии больного может обойтись слишком дорого!

СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Синтетические вещества, несуществующие в природе. Подавляют рост чувствительных грамположительных, грамотрицательных бактерий, хламидий, некоторых простейших.

Сульфаниламиды явились первыми высокоэффективными противобактериальными средствами: в 1935 г. немецкий врач и исследователь Домагк впервые опубликовал данные об успешном применении в клинике сульфаниламида – красного стрептоцида, синтезированного в качестве красителя. Наличие двух свободных атомов водорода при азоте сульфамидной группы позволило получать многочисленные аналоги: за 60 лет с момента использования и раскрытия механизма действия стрептоцида в разных странах были получены примерно 150 препаратов этого ряда. В ходе очень широкого, чаще бесконтрольного и неоправданного применения в быту (привычные лекарства «домашней аптечки») и клиниках, сульфаниламиды почти утратили присущую им изначально высокую эффективность, в полной мере проявились многочисленные побочные реакции, нередко драматические. Поэтому сейчас сфера назначения сульфаниламидов значительно сузилась, а в медицинском обиходе остался едва ли не десяток препаратов. Несомненным прогрессом в данной области химиотерапии явилось открытие сильного взаимного потенцирования противомикробного действия сульфаниламидов и противомалярийного препарата – триметоприма. С помощью такой комбинации (котримоксазол) удается частично восстановить утраченную активность сульфаниламида и достичь более высокого терапевтического эффекта.

Механизм действия. Сульфаниламиды имеют структурное сходство с параминобензойной кислотой (ПАБК), в отношении которой выступают как конкурентные антагонисты. Конкуренция обратима и сильно сдвинута в пользу ПАБК: для проявления антибактериального эффекта количество сульфаниламида в среде должно значительно (в 2000 – 5000 раз) превосходить концентрацию ПАБК. Только в этом случае микробные клетки будут захватывать сульфаниламид вместо ПАБК, т. е. сульфаниламид будет действовать как антиметаболит. Антибактериальное действие сульфаниламидов снижается или исчезает в присутствии крови, гноя, продуктов распада тканей, где имеются заметные количества ПАБК или фолиевой кислоты.

Чувствительные к сульфаниламидам бактерии и простейшие способны сами синтезировать фолиевую кислоту и переводить ее в активную форму, необходимую для синтезов пиримидиновых и пуриновых оснований ДНК и РНК. Это обеспечивает размножение и рост микроорганизмов. Клетки человека не могут синтезировать из ПАБК фолиевую кислоту и нуждаются в готовом витамине, который поступает с пищей. Поэтому сульфаниламиды для них не являются антиметаболитами.

Природно устойчивые к сульфаниламидам микроорганизмы либо сами могут вырабатывать ПАБК, либо их фермент, синтезирующий фолиевую кислоту, обладает низким сродством к сульфаниламидам, и они не вытесняют из реакции ПАБК, либо, подобно животным клеткам, нуждаются в готовой фолиевой кислоте. Чувствительные к препаратам микроорганизмы могут выработать резистентность вследствие мутаций и тогда приобретают особенности обмена, свойственные природно устойчивым микробам, либо их оболочки становятся труднопроходимыми для сульфаниламидов. Резистентность всегда носит групповой характер, и нечувствительность к одному препарату означает устойчивость ко всем представителям группы. Сейчас практически в каждой популяции микроорганизмов есть устойчивые штаммы, которые после подавления чувствительных начинают быстро размножаться и вытесняют чувствительные в популяции («селекционное давление»). Факторы резистентности передаются от микроба к микробу с помощью плазмид, причем устойчивые формы имеют тенденцию к широкому распространению среди населения.

Спектр антимикробного действия.Теоретически(исторически) этот спектр у сульфаниламидов весьма широк и включал грамположительные и грамотрицательные бактерии (все гноеродные кокки, пневмококки, менингококки, палочки инфлуэнцы, сибирской язвы, чумы, бруцеллеза, холерные вибрионы, возбудители тифо-паратифозной группы и многие др.), хламидии, некоторые простейшие (плазмодии малярии, пневмоцисты, токсоплазмы). К менее чувствительным относились стафилококки, клебсиеллы, энтерококки, кишечная палочка, протей, возбудители туляремии.

В результате широкого распространения резистентных микроорганизмов реальный спектр противомикробного действия сульфаниламидов значительно сузился. Они практически не действуют на инфекции, вызванные стафилококками, большинством штаммов стрептококков, гонококков, менингококков, гемофильной палочкой, синегнойной палочкой, серрациями, протеем, энтерококками, клебсиеллами, кишечной палочкой. Сохранили чувствительность многие штаммы пневмококков (не все!), возбудители дизентерии, паратифа, хламидии, пневмоцисты, нокардии, отчасти – возбудители тропической малярии.

Монотерапия инфекций только сульфаниламидами далеко не всегда результативна и может вести лишь к затягиванию процесса с переводом его в хроническую форму, когда препараты вообще перестают действовать. Результаты лечения несколько лучше у лиц, ранее не принимавших по данному поводу (а лучше – вообще) сульфаниламиды, у жителей сельских районов, среди которых реже циркулируют устойчивые штаммы, а также при комбинировании сульфаниламидов с триметопримом и (или) антибиотиками.

Классификация сульфаниламидов и способы применения. В зависимости от свойств и фармакокинетики сульфаниламиды подразделяют на четыре группы.

I. Сульфаниламиды, которые хорошо всасываются из ЖКТ, в связи с чем назначаются для системного лечения инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами. Длительность периода полусуществования их в организме (Т0,5) сильно различается, что требует дополнительного деления их на 3 подгруппы.

К первой подгруппе относят препараты короткого действия, у которых Т0,5 составляет менее 10 ч, — этазол, сульфадимезин, сульфацил и ряд других. Они назначаются в 4 – 6 приемов с равными интервалами, суточные дозы обычно в границах 4 – 6 г, курсовые – 20 – 30 г.

Вторую подгруппу составляют препараты средней продолжительности действия с Т0,5 в пределах 10 – 24 ч — сульфазин, сульфаметоксазол и др. Они назначаются в 2 приема из расчета 1 – 3 г в сутки; курсовые дозы составляют обычно 10 – 15 г. Препараты короткой и средней продолжительности действия используются преимущественно для лечения острых инфекций.

В третью подгруппу входят сульфаниламиды длительного действия с Т0,5 более 24 ч — сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др., а также препараты сверхдлительного действия с Т0,5 порядка 60 – 120 ч — сульфален и др. Препараты длительного действия назначают 1 раз в сутки с равными интервалами в 24 ч; прописывают их чаще для лечения затяжных и хронических инфекций, причем при «податливости» лечению возможен переход с препаратов первой на препараты третьей группы. Сульфаниламиды сверхдлительного действия назначаются по приведенным в инструкциях схемам, как правило, 1 раз в неделю. В большинстве стран препараты сверхдлительного действия исключены из применения в связи с опасностью трудноустранимых во времени осложнений, особенно острых аллергических реакций.

Лечение сульфаниламидами I группы обычно начинают с удвоенной (ударной) первой дозы, чтобы быстро создать терапевтическую концентрацию вещества в крови. Назначение детям требует осторожности, а дозировки приводятся в инструкциях и справочниках.

II. Сульфаниламиды, медленно и не полностью всасывающиеся в ЖКТ и создающие высокую концентрацию в тонком и толстом кишечнике, назначаются только внутрь. К этой группе относят фтазин, фталазол, сульгин. Применяют эти препараты для лечения острых энтеритов, бактериальной дизентерии, колитов и энтероколитов, вызванных чувствительной аэробной флорой. Прописывают по схемам (конкретизированы в инструкциях), обычно в суточных дозах 4 – 6 г с равными интервалами, курс лечения в среднем 5 – 7 дней. Несмотря на плохое всасывание, препараты этой группы могут вызывать типичные аллергические реакции.

III. Сульфаниламиды для местного применения. Успешнее всего они используются в глазной практике. Для этого рН раствора препарата должен совпадать с реакцией слезной жидкости (практически нейтральной) и отсутствовать раздражающее действие на слизистую конъюнктивы, роговицу. Число таких сульфаниламидов крайне мало и сейчас представлено сульфацил-натрием (сульфацетамид, альбуцид) в 30 % глазных каплях, глазной мази и сульфапиридазин-натрием в каплях и глазных пленках. Препараты хорошо проникают в ткани и назначаются при воспалительных заболеваниях конъюнктивы, блефаритах, гнойных язвах роговицы; весьма активны при трахоме, вызываемой сохранившими чувствительность к сульфаниламидам хламидиями.