Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

Создание комбинированных препаратов сульфаниламидов с противомалярийными средствами группы триметоприма основано на возможности и целесообразности блокирования в двух точках синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) – кофермента, необходимого бактериальным клеткам для образования пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК и РНК (рис. 3). Фермент, восстанавливающий дигидрофолиевую кислоту в активную ТГФК, имеется и в клетках человека, но он примерно в 50 тыс. раз слабее поддается воздействию триметоприма, чем бактериальный фермент. Этим и определяется возможность применения триметоприма и его аналогов в качестве химиотерапевтических средств. В результате комбинирования происходит не только взаимное потенцирование противомикробного действия, но и расширяется спектр последнего; в высоких дозах (в пределах терапевтических) комбинированные препараты проявляют не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие в отношении ряда микробов. Устойчивость микроорганизмов к комбинированным препаратам развивается медленно, причем такие препараты часто проявляют лечебный эффект против возбудителей, которые устойчивы к одному из компонентов. В отношении ряда микроорганизмов активность одного триметоприма значительно превосходит активность сульфаниламидов.

Рис. 3. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма

Комбинированные препараты выпускаются в разных странах под многочисленными торговыми названиями: котримоксазол,(бисептол, септрин, бактрим и др.), потесептил, сульфатон, лидаприм, фансидар. Бисептол получил наиболее широкое применение у взрослых и детей.

Для сочетания с триметопримом выбирают те сульфаниламиды, которые имеют сходную с ним фармакокинетику. Триметоприм хорошо всасывается в кишечнике и распределяется во всех тканях и жидкостях, включая цереброспинальную. По сравнению с сульфаниламидами имеет большую тропность к липидам, больший объем распределения в организме. Оптимальное соотношение его в комбинации с сульфаметоксазолом (препарат бисептол) составляет 1: 5. При этом пиковые концентрации препаратов в крови достигаются через 1 – 4 ч (зависит от дозы) и составляют 1: 20, что также является оптимальным. Т0,5 компонентов составляет 9 – 12 ч. Высокое содержание триметоприма обнаруживается не только в моче (до 50 – 60 % принятой дозы выделяется почками в неизмененном виде за сутки), но и в мокроте, желчи, в простатической и влагалищной жидкостях, где препарат проявляет более высокую химиотерапевтическую эффективность по сравнению с другими противомикробными средствами.

При назначении бисептола ориентируются на формы выпуска: таблетки с суммарным содержанием действующих веществ 0,48 для взрослых, 0,12 для детей и суспензию 0,24 в 5 мл (флаконы по 100 мл) для детей младше 12 лет. При инфекциях средней тяжести бисептол назначают дважды в сутки с интервалом в 12 ч в средних дозах: взрослым и детям старше 12 лет – по 2 таблетки на прием (0,96 г), детям от 6 до 12 лет – по 1 таблетке на прием (0,48 г), от 6 месяцев до 5 лет – по 0,12 г на прием в форме суспензии (2,5 мл). Эти дозы подлежат индивидуализации. Для внутривенного введения выпускается ампулированный раствор септрина или бактрима с содержанием 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола в 5 мл. Перед введением разводят 5 % раствором глюкозы и капельно вливают в вену в течение 60 – 90 мин.

Бисептол (и аналогичные комбинации) показан при многих инфекционных заболеваниях и осложнениях, как острых, так и хронических:

1) бактериальные инфекции дыхательных путей – пневмонии, острый бронхит и обострение хронического (требуется проба на чувствительность микрофлоры); бисептол назначают как с лечебной, так и с профилактической целью, например для предупреждения наслоения бактериальной флоры на вирусную при тяжелом течении ОРВИ, гриппе;

2) пневмонии, вызванные пневмоцистами, – бисептол считают препаратом выбора; при тяжелом течении показано внутривенное вливание раствора;

3) инфекции нижних и верхних мочевыводящих путей (при отсутствии бактериурии) – в качестве средства монотерапии может с успехом использоваться триметоприм (100 мг каждые 12 ч), но чаще привычно применяют бисептол; при хронических инфекциях возможно противорецидивное лечение;

4) энтериты и энтероколиты, вызванные дизентерийной палочкой, бактериями тифо-паратифозной группы, холерными вибрионами и другой микрофлорой, в том числе приобретшей устойчивость к ампициллину и левомицетину;

5) воспаление среднего уха, менингиты (в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами), сепсис; при последних двух показаниях – внутривенные инфузии в начале терапии;

6) паразитарные инфекции – токсоплазмоз, тропическая малярия.

Побочные и токсические эффекты. Сульфаниламидный компонент комбинированных препаратов может вызывать разные, в том числе тяжелые, аллергические реакции. Повышенная чувствительность к этим веществам служит абсолютным противопоказанием к применению бисептола. Противопоказанием является почечная недостаточность, поскольку оба компонента выделяются почками, причем на 50 % и более в неизмененном виде. Их нельзя назначать и при нарушениях гемопоэза, при длительном применении бисептол сам может вызывать подобные нарушения. Они устраняются назначением фолиевой кислоты.

Бисептол не является средством «домашней аптечки» и должен приниматься только по рекомендации врача или фельдшера.

Большая популярность препарата создает угрозу его бесконтрольного применения в порядке самолечения с развитием осложнений и резистентности микроорганизмов.

Первые соединения этого ряда были предложены еще в 1944 г. в качестве антисептиков. В этом плане сейчас используется лишь фурацилин в виде разных лекформ на его основе. В высоких разведениях (порядка 1: 100 000) нитрофураны оказывают бактериостатическое, а в меньших (1: 5000 – 1: 20 000) – бактерицидное действие. Они активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (синегнойная палочка и большинство видов протея устойчивы), хламидий, некоторых простейших (трихомонады, лямблии). Механизм антимикробного действия нитрофуранов точно не известен. Предполагают, что эти соединения образуют комплекс с ДНК микробной клетки и нарушают в ней транспорт электронов и продукцию энергии. Устойчивость микробов развивается медленно и не носит перекрестного характера с сульфаниламидами и антибиотиками. При системном назначении нитрофуранов реализовать их антимикробные свойства в полной мере не удается из-за плохой фармакокинетики: назначенные внутрь препараты после всасывания быстро покидают организм с мочой и не создают в тканях необходимых концентраций, увеличение же доз приводит к интоксикации (табл. 9).

Таблица 9

Рабочая классификация производных нитрофурана, нитроимидазола, хинолона и фторхинолона

Фурадонин (нитрофурантоин) относится к числу широко назначаемых уроантисептиков. После приема внутрь (таблетки по 0,1, принимают 4 раза в день из расчета 5 – 8 мг/кг курсом 5 – 8 дней) препарат быстро резорбируется и быстро выводится почками в неизмененном виде и лишь частично в виде метаболитов. При приеме средних доз в моче создается бактерицидная концентрация порядка 200 мгк/мл. В этой концентрации фурадонин активен против большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Назначают его как при инфекциях верхних (пиелонефриты), так и нижних (циститы, уретриты) отделов тракта, в том числе при рецидивирующей бактериурии. С профилактической целью (цистоскопии, катетеризация) его принимают в течение суток, а для предупреждения рецидивов инфекции при ее хроническом течении возможен длительный прием в малых дозах (по 0,1 г раз в день). Фурадонин принимают во время еды или запивают молоком. Он ослабляет противомикробное действие налидиксовой кислоты (невиграмон), возможно, и других хинолонов, в связи с чем комбинировать их не следует.

Противомикробное действие фурадонина резко возрастает при кислой реакции мочи (рН ниже 5,5), поэтому для надежности лечебного эффекта мочу необходимо подкислять назначением ацидотических препаратов (метионин, хлорид аммония и др.). Фурадонин противопоказан больным с почечной недостаточностью.

Фуразолидон в отличие от других нитрофуранов относительно плохо резорбируется в ЖКТ, что позволяет применять его для лечения энтеритов и энтероколитов, вызванных пищевой токсикоинфекцией, бациллами тифо-паратифозной группы (в том числе при бациллоносительстве), холерным вибрионом, активен при лямблиозе. Действует сильнее на грамотрицательную флору. Неактивен в отношении синегнойной палочки, многих видов протея, к нему устойчивы многие штаммы дизентерийной палочки. Назначается в тех же дозах, что и фурадонин курсами 3 – 6 (не более 10) дней.